心肌淀粉样变性的治疗进展

郭刘治，牛千玉，杨喜山

心肌淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）是由于运甲状腺素蛋白错误折叠而形成的淀粉样原纤维沉积在细胞外，导致神经和心脏功能的进行性损害，是一种罕见但尚未被充分诊断的疾病，由于缺乏特异性疗法，变异型和野生型的运甲状腺素蛋白淀粉样变性病（ATTR）患者的毁灭性预后未曾改变。幸运的是，近年来出现了靶向治疗，旨在干扰ATTR级联反应各个阶段错误折叠的甲状腺素蛋白（TTR）的沉积。现就这一领域的治疗进展综述如下。

淀粉样变性病是一组常染色体显性遗传性疾病，其中特定的前体蛋白在病理学上错误折叠、聚集并形成淀粉样原纤维，这些淀粉样原纤维在包括心脏的各种器官的细胞外沉积，从而导致器官衰竭[1]。CA是一种浸润性心肌病，当淀粉样蛋白沉积物渗入心肌组织时发生。这种浸润过程导致进行性心室壁增厚和舒张充盈异常，通常表现为射血分数保留的心衰和限制性心肌病[2]，当疾病严重进展时，可能会出现收缩功能障碍[3]，因此，早期诊断及治疗至关重要。本文重点介绍了CA的药物治疗方面的最新进展。

1 临床类型

运甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CA）的临床类型较多，目前发现36种前体蛋白，每种蛋白表达各不相同，均有不同的器官受累和临床表型[4]，其中常累及心脏引起CA的有5种：免疫球蛋白轻链（AL，也称原发性淀粉样变性）、免疫球蛋白重链、运甲状腺素蛋白淀粉样变性病（ATTR）、血清淀粉样蛋白A、载脂蛋白AI，其中最常见的是AL和ATTR型。根据有无转甲状腺素蛋白（TTR）基因突变又可分为变异型（ATTRv）和野生型（ATTRwt）[5]。

ATTRv曾称为遗传性/突变型ATTR，是一种常染色体显性遗传疾病[4]。已发现TTR基因有120多个致病突变，具有明显的表型和地理异质性，其临床症状从神经型到心脏型均有显著不同。其表型异质性取决于许多因素，例如特定的TTR突变位点、地理分布、遗传模式等。最常见的是Val30Met引起的进行性周围感觉运动性多神经病，而其他突变（Thr60Ala，Ile68Leu，Leu111Met和Val122Ile）仅引起浸润性心肌病[6]。相比之下，ATTRwt没有特定的遗传突变，且最常影响老年男性（约占病例的80%）。在3.4%的非洲裔美国人中发现与心肌病相关的最常见的变异是Val122Ile[7]，与非携带者相比，Val122Ile携带者在研究后期心力衰竭（心衰）的发生率显著增加[8]，提示Val122Ile携带者主要因年龄而异。

2 临床诊断

因CA的高表型异质性，使其诊断难度增加。其诊断方法具体如下：心电图最为简便快捷，典型特征为QRS波低电压、假性梗死和胸前导联R波递增不良[2]，但ATTR-CA患者很少出现正常心电图。超声心动图可作为CA的初始检测，结合心电图（低电压）和超声心动图（左室间隔厚度高于正常上限，尤其＞12 mm）有助于该病诊断。心脏磁共振可显示有关收缩功能和心脏结构的详细信息，较超声心动图更为直观，适用于所有疑诊CA的患者。而心脏磁共振特征性追踪技术不仅能反映整体应变还可通过心内膜和心外膜应变对CA患者心肌功能进行评估[9]。最近几项研究证实，骨闪烁显像技术检测早期ATTR-CA比超声心动图更为灵敏，心肌闪烁显像剂（如99mTc-焦磷酸闪烁显像）对ATTR-CA有更高的敏感性和特异性[10]。另有研究表明，淀粉样蛋白质特异性正电子发射断层扫描示踪剂，包括18-Fflorbetapir、8F-florbetaben和11-CPittsburghB复合物（PiB）均可作为心肌淀粉样变性诊断方法[2]。最终，心内膜活检仍是诊断CA的金标准，主要特征为刚果红染色阳性。但因心内膜活检操作困难，危险性高，很多医院未开展此项操作。

目前暂无血浆或尿液生物标志物用于诊断ATTR，但有学者指出，超声心动图肥厚表型患者血浆中高水平的利钠肽和肌钙蛋白水平升高的结合强烈提示CA，并提示诊断性检查。最近报道提出了循环视黄醇结合蛋白4联合心电图和超声心动图测量，可以协助从Val122Ile突变中识别出具有ATTR心脏淀粉样变性的心衰患者[11]。

综上所述，对于存在心功能不全症状或体征的患者，心电图是首要诊断步骤，之后可行超声心动图或心脏磁共振检测，对疑似心脏淀粉样变性的患者，应检测其单克隆蛋白，阳性者可行闪烁显像或组织活检明确诊断，如鉴定出与心肌病相关的ATTR，则进行TTR基因分型。

3 药物治疗

3.1 抑制TTR基因表达

3.1.1 siRNA（patisiran）Patisiran是一种小干扰性RNA，被包裹在靶向肝脏的脂质纳米颗粒中，可阻止变体和wt TTR的表达。APOLLO 3期试验（NCT01960348）招募了225例ATTRv和多发性神经病患者，使用patisiran（0.3 mg/kg iv，1/3 w，持续18个月）的患者其神经系统症状明显改善，严重不良事件在patisiran和安慰剂组中的发生率相似（28% vs.36%）。此外，与安慰剂组相比，在心脏亚组中，patisiran显著改善了心脏结构（平均左心室壁厚度减少）和功能（左室舒张末期容积减少），且N末端脑钠肽前体水平显著降低[12,13]。

3.1.2 反义寡核苷酸（inotersen）inotersen是TTR导向的反义寡核苷酸，可抑制变体和wtTTR的产生。一项评估了15例心脏ATTR患者（8例ATTRv，7例ATTRwt）的研究中，TTR浓度峰值降低范围从39%～91%（平均72%），通过左室壁厚度、6分钟步行距离和整体收缩应变等方法评估疾病的稳定性，结果表明该药物治疗耐受性良好，肾功能无变化，血小板减少率低[14]。一项为期66周的随机试验—NEUROTTR的3期临床试验（NCT01737398），评估了172例有ATTRv和多发性神经病患者使用inotersen的有效性和安全性，最终证明inotersen耐受性良好，并减缓了神经学评分的下降。根据这些结果，inotersen已获得FDA批准用于ATTRv相关性多发性神经病患者。

3.2 稳定TTR四聚体

3.2.1 选择性稳定剂（Tafamidis，AG10）Tafamidis可结合TTR四聚体的甲状腺素结合位点，从而抑制其解离成单体。在一项随机试验（NCT01994889）中，多中心研究了Tafamidis在441例ATTR-CA（野生型或变异型）患者中的使用情况，结果显示与安慰剂相比，Tafamidis降低了除NYHAⅢ级的心血管外其他患者的全因死亡率和心血管相关的再住院率，接受Tafamidis的患者功能能力（通过6分钟步行试验测量）和生活质量下降[15]。另Ⅲ期临床试验结果表明，Tafamidis对ATTR-CM、Val30Me与非Val30MeTTR淀粉样变患者长期有效，但对患者神经功能和生活质量有影响[15]。

AG10是一种新型稳定化合物，其基序与Thr119Met变体的甲状腺素结合位点相似，可特异性结合TTR四聚体并抑制TTR的解离。体外研究证明，AG10具有更强的TTR四聚体稳定性[16]。一项2期临床试验（NCT03458130）证实了AG10在ATTR-CA患者中的安全性和有效性，表明AG10耐受性良好，可使循环TTR水平升高，并诱导TTR接近完全稳定[17]。现今3期试验（NCT03860935）已启动，我们将等待其结果发布。

3.2.2 非选择性药物（Diflunisal）Diflunisal与甲状腺素结合位点结合形成复合物，稳定TTR四聚体，并在体外阻止淀粉样蛋白原纤维形成。一项为期2年的3期随机试验表明，与安慰剂相比，Diflunisal可显著降低神经系统损伤的进展并改善生活质量，但对改善心脏状态并无有益作用[18]，在使用中，需警惕此类非甾体抗炎药物长期应用的副作用。

3.3 TTR淀粉样蛋白干扰物

3.3.1 多西环素、牛磺熊去氧胆酸多西环素（破坏TTR淀粉样蛋白原纤维的形成）和牛磺熊去氧胆酸（减少非原纤维TTR沉积）均可有效降解非原纤维TTR沉积物[19]。在一项小型临床试验中，两种药物联合治疗已被证实可延缓ATTR淀粉样变性病患者的疾病进展[20]。一项临床试验（NCT01855360）评估了多西环素和牛磺熊去氧胆酸联合使用对ATTR-CA（野生型或变异型）患者疾病进展的耐受性和疗效，该试验最近已完成，但结果尚未发布。

3.3.2 表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）EGCG是绿茶中的主要多酚，可抑制TTR淀粉样蛋白原纤维形成，并分解淀粉样蛋白沉积物[21]。一项研究纳入36例累及心脏及肾的AL患者接受EGCG治疗，结果显示患者的射血分数、NTproBNP及心肌肌钙蛋白T水平均有所改善，治疗的耐受性良好[22]。

3.3.3 血清淀粉样P成分血清淀粉样蛋白P成分（SAP）是一种肝脏合成的血浆蛋白，可稳定并保护淀粉样蛋白原纤维免受蛋白水解。使用这些药物组合进行的I期试验结果产生了令人鼓舞的结果，显示出肝脏和其他地方淀粉样蛋白沉积的明显减少[23]，同时没有观察到严重的不良事件。

4 其他治疗

肝移植可去除循环中的致病性TTR蛋白的主要来源，被认为是ATTR-FAP治疗的有效选择，但之后可能存在进行性心肌病发展的严重风险，对有ATTRv-CA的晚期心衰患者，心肝联合移植可能是最可取的选择。许多ATTR-CA患者有传导系统疾病的高风险，需行心脏起搏治疗有症状的房室传导阻滞或心动过缓，但心脏起搏仅能缓解症状，对患者生存率无明显有益作用[24]。

随着新型有效药物的出现，ATTR-CA正成为可治疗的疾病，早期诊断及个体化治疗具有重要意义。治疗TTR相关心肌淀粉样变的新型药物正在临床试验中，初步结果已显示其有效性，临床医生需根据个体疾病阶段和临床表型量身定制药物，以期提高疗效，改善预后。