阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征病人认知功能障碍的研究进展

2021-01-02张凯月张媛媛

中西医结合心脑血管病杂志 2021年9期

张凯月，张媛媛

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指病人由于部分或者完全的气道阻塞，在睡眠过程中反复出现呼吸暂停和低通气。临床上可表现为打鼾，病人自觉憋气，甚至反复被憋醒，常伴有晨起头痛、口干、白天犯困等一系列症候[1]。夜间反复发生的呼吸暂停和低通气造成间歇性缺氧及高碳酸血症，致使交感神经兴奋性升高，全身炎症反应及氧化应激反应增强，机体抗氧化能力不足，从而引发或加重心脑血管疾病及代谢紊乱。这些特征反过来会影响病人在睡眠中产生觉醒，导致睡眠中断和神经活动的变化，成为OSAHS病人认知困难的潜在机制。目前普遍认为OSAHS是一种全身性疾病，同时又是引起猝死、道路交通事故[2-3]的重要原因。

1 OSAHS的流行病学研究

1993年—2013年发表的11项基于美国、中国、西班牙、印度、韩国、日本和瑞典人口的流行病学研究显示，男性OSAHS患病率为22%(9%～37%)，女性OSAHS患病率为17%(4%～50%)；伴有日间嗜睡过多的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征在男性中的患病率约为6%，在女性中的患病率约为4%，且OSAHS的发生与年龄呈正相关[4]。成人OSAHS病人认知功能障碍的确切发生率尚不清楚。一项Meta分析纳入了来自5个国家涉及400多万例病人的14项研究(其中6项为前瞻性研究)，结果显示26%的睡眠呼吸障碍病人更容易出现认知障碍[5]。一项国内研究发现，住院中年OSAHS病人认知功能障碍发生率为39.66%[6]。

2 OSAHS的诊断、危险因素及共患病

OSAHS通过临床病史、体征及多导睡眠监测(PSG)来诊断[1]。临床病史应该包括典型的打鼾及呼吸不规律、片段睡眠、反复憋醒等夜间症状，白天过度嗜睡、晨起头痛、口干等日间症状，一部分OSAHS病人伴有肥胖、短颈或明显的颌面部、鼻咽部解剖异常。经PSG监测提示每晚7 h睡眠中呼吸暂停及低通气反复发作在30次以上，或呼吸暂停低通气指数(AHI)≥5次/h。肥胖、高龄、男性、上呼吸道解剖异常、吸烟、饮酒等已成为OSAHS的重要危险因素。研究表明，高血压、糖尿病、冠心病、充血性心力衰竭、中风[7]等与OSAHS相关。

3 OSAHS病人认知障碍的损害类型

认知功能包括广泛的注意力、记忆、执行功能、视觉空间能力、处理速度和语言等。Luz等[8]对39例轻度OSAHS病人及25名正常对照者进行了PSG监测以及精神运动警觉任务量表评分，发现轻度OSAHS病人存在持续注意力的受损。李琪等[9]对203例主诉打鼾的中青年病人进行了PSG监测及多种神经心理量表测评，结果显示中青年 OASHS 病人存在视空间注意力及短期记忆功能损伤。一项OSAHS对执行功能影响的系统分析显示，执行功能(包括移动、更新、抑制、生成和流体推理)的5个子域，在OSAHS群体中均表现为中重度损害，且与年龄和疾病的严重程度无关[10]。王秋婷等[11]研究显示重度OSAHS病人整体认知功能及记忆、执行功能受损，且证实了记忆功能受损与其睡眠呼吸障碍相关。

可见，OSAHS引起的认知缺陷大多是一致的，尤其是在注意力、情景记忆和执行功能方面，但对各功能影响的严重程度及时间特点等方面尚无统一定论。仍有一部分损害类型尚存在争议，主要为整体认识功能、短时记忆、视空间功能等，这可能是因为认知领域的评估使用了认知领域不同组成部分的测试，且在神经学量表评估过程中出现偏倚，导致使用不同测试得出不同认知功能损害的结论。

4 OSAHS引起认知障碍的可能机制

目前，OSAHS引起认知障碍的机制尚不完全明确，大致分为间歇性低氧血症(intermittent hypoxia，IH)与睡眠结构紊乱两种。

4.1 IH 中枢神经系统对缺氧最为敏感，最易受到低氧血症的影响。OSAHS引起认知功能异常的一种机制是以间歇性缺氧起关键作用为基础，包括低灌注、内皮功能障碍、神经炎症及血脑屏障功能障碍。

4.1.1 低灌注损伤在健康个体中，脑血管自动调节机制通过抵消生理波动维持较为恒定的灌注压力来保护大脑。然而，OSAHS病人由于IH致快速的压力波动，自身调节机制不足以维持恒定的灌注压力，病人夜间颅内血流动力学和血氧饱和度发生明显变化。在呼吸暂停发作期间，脑血流速度逐渐增加，在发作结束时急剧下降到基线以下，导致侧支循环不良区域的脑灌注不足，穿支动脉长期慢性低灌注可能是脑实质最初缺血改变的原因[12]。血流动力学和脑自调节功能的损伤导致脑灌注不足，导致脑局部功能的改变。

4.1.2 内皮功能障碍 IH可引起机体氧化物生成增加，抗氧化物生成减少，氧化/抗氧化失衡，使机体处于氧化应激状态。氧化应激可引起许多血管活性物质，促炎细胞因子、血管紧张剂[如内皮素-1(ET-1)]释放增加，血管舒张剂[如一氧化氮(NO)]的释放减少，导致血管内皮细胞损伤和内皮功能障碍，促使动脉硬化形成，损伤神经细胞，从而影响认知功能。Sharma等[13]利用体外培养的人冠状动脉内皮细胞(HCAEC)证实了间歇性缺氧条件下，通过调控内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性，使NO减少、ET-1增加，介导血管功能障碍。Li等[14]研究表明OSAHS病人IH会增加ET-1的释放，与ET-1结合的两种G蛋白偶联受体ETA和ETB介导磷脂酶C(PLC)信号转导，产生肌醇三磷酸酯(IP3)和二酰基甘油(DAG)；随后蛋白激酶C(PKC)等的激活诱导这些蛋白质形成复合物，从而促进活性氧(ROS)的信号级联反应，损伤神经细胞。Sun等[15]研究认为IH发生时，通过缺氧诱导因子1α(HIF-1α)/血管内皮生长因子(VEGF)途径有效上调内皮细胞特异性分子-1(ESM-1)表达，其增强细胞间黏附分子1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子1(VCAM-1)的表达以及单核细胞和内皮细胞之间的黏附，从而诱导炎症反应，造成内皮功能损伤。

4.1.3 神经炎症及血脑屏障功能障碍氧化应激引起蛋白折叠、加工或降解过程中的异常而导致未折叠蛋白反应，导致神经细胞凋亡或自噬[16]；还可引起血脑屏障高通透性和神经炎症，导致血浆蛋白渗漏到小动脉壁和血管周围，使巨噬细胞和纤维化在小动脉壁积累，导致脑白质损伤和腔隙性梗死。同时，血浆蛋白(如Aβ淀粉样蛋白)在小动脉壁和血管周围积累，导致神经毒性，加速神经退化的进展。血脑屏障功能障碍会影响神经元和胶质细胞对营养物质(如葡萄糖)的吸收和利用，营养物质低代谢可能导致神经毒性和神经元变性。

4.2 睡眠结构紊乱多导睡眠监测提示OSAHS病人存在明显的夜间睡眠结构紊乱，表现为睡眠剥夺、睡眠片段化，Olaithe等[17]系统分析了OSAHS、失眠、慢性阻塞性肺疾病和睡眠剥夺病人认知特征的重叠和差异，结果表明，碎片化睡眠与病人的注意力、记忆力障碍相关。研究表明，随着OSAHS的严重程度加重，快速眼动(REM)期睡眠减少。REM期睡眠与神经系统的发育及学习、记忆相关，睡眠剥夺可能通过减弱细胞内环磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)信号传导而损害海马神经元的可塑性和记忆过程，cAMP反应元件结合蛋白(CREB)介导的基因转录使神经营养信号传导和谷氨酸受体表达，导致海马细胞增殖和神经发生减少，最终可能导致海马体积减小。通过削弱海马的可塑性和功能，睡眠中断会导致认知障碍和精神疾病[18]。

5 影像学表现

间歇性缺氧及睡眠结构紊乱可继发脑结构改变，致使相应神经功能部分缺损。一项基于体素的形态学(VBM)研究的 Meta 分析显示，OSAHS 组在双侧扣带回及额上回、左侧小脑、右侧颞中回及运动前皮层均有灰质密度减少[19]。Macey等[20]运用扩散张量成像(DTI)评估OSAHS病人的纤维完整性，OSAHS组的前胼胝体纤维，前后扣带皮层和扣带束、穹窿右柱、腹侧前额、顶叶、岛叶、双侧内囊、中小脑蒂以及深小脑核均出现了白质受损。Tummala等[21]采用弥散峰度成像(DKI)评估 OSAHS 病人轴索和髓鞘的变化，结果表明，额颞叶、岛叶、海马、杏仁核、背外侧脑桥、小脑脚等部位出现轴索损伤及广泛的髓鞘损伤。

可见，OSAHS病人会出现前额叶，海马、扣带回等边缘系统，以及与之联系密切的杏仁核、丘脑等基底节区，岛叶等脑实质损害。通常认为海马、杏仁核、基底前脑、前额叶腹内侧区域负责高阶认知和情绪调节。海马是学习和记忆的关键区域，前额叶与执行能力、情绪处理能力及社会认知关系密切，杏仁核参与情感的调节，此外，胼胝体包含负责整合认知的白质束。岛叶、前额叶腹内侧区域负责自主功能调节的区域。阻塞型睡眠呼吸暂停通过脑结构及功能变化从而影响病人的认知功能。

6 持续气道正压通气(CPAP)治疗

CPAP通过使用气压保持上呼吸道开放降低低氧血症和睡眠碎片，从而改善OSAHS病人的认知障碍。Hobzova等[22]研究表明，CPAP治疗后OSAHS病人的注意力、工作记忆、抑郁症状等各项指标均有明显改善。Dalmases等[23]研究发现，CPAP治疗后，病人的短期记忆、执行功能有明显改善。Castronovo等[24]研究发现，未经治疗的OSAHS病人经过3个月的CPAP治疗后，仅发现了有限的脑白质异常变化；然而，经12个月的CPAP治疗后，所有受影响区域的白质异常几乎完全逆转，涉及记忆、注意力和执行功能的重大改进与治疗后的白质结构逆转并行。可见治疗后认知缺陷的恢复与可逆结构性神经损伤一致，CPAP治疗OSAHS引起的认知功能障碍有效。