冠状动脉非阻塞性心肌梗死临床治疗的研究进展

徐 宁,刘宇鸿

1 冠状动脉非阻塞性心肌梗死概述

急性心肌梗死是临床常见的心血管急症,约90%的病人冠状动脉造影显示冠状动脉阻塞[1],但10%左右的急性心肌梗死病人冠状动脉造影显示冠状动脉血管无狭窄(正常或狭窄程度＜30%),或有轻度狭窄(狭窄程度30%～＜50%)[2],可以是单支血管,也可以是多支血管或左主干。这类心肌梗死被称为冠状动脉非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with nonobstructive coronary artery,MINOCA)[3]。

MINOCA 病变类型根据发病原因不同分为6 种,包括:冠状动脉痉挛(coronary vasospasm)、冠状动脉斑块破裂(coronary plaque rupture)、冠状动脉肌桥[又称心肌桥(myocardial bridging)]、自发性冠状动脉夹层(spontaneous coronary artery dissection)、冠状动脉微血管功能障碍(coronary microvascular dysfunction)、冠状动脉血栓(coronary artery thrombosis)[4]。

MINOCA 主要发病机制仍然不是很明确,目前有研究认为冠状动脉血管平滑肌对内源性缩血管物质和外源性缩血管物质高反应性,引发异常的冠状动脉血管反应性,导致血管内皮系统紊乱,尤其是炎性因子与冠状动脉功能障碍密切相关[5-7],出现冠状动脉痉挛;冠状动脉内膜动脉粥样斑块形成,炎性因子侵入造成冠状动脉粥样斑块的不稳定性,出现斑块破裂,血管内皮通过释放一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)和内皮源性超极化因子(EDHF)引起平滑肌松弛和血管扩张,通过释放血栓素A2、内皮素1 和自由基引起血管收缩;冠状动脉肌桥近端斑块形成、破裂;调节微血管收缩舒张的系统失调,引起微血管功能障碍[8]。也有多个研究显示内皮功能障碍还与雌激素缺乏有关;遗传或获得性血栓性疾病均可引起MINOCA。其他发病机制如自发性冠状动脉夹层等。

MINOCA 需要与其他疾病引起的心脏缺血症状进行鉴别。首先与贫血引起的心绞痛相鉴别,它也有类似的ST 段抬高或压低等心电图表现[9],但有明确的贫血病史、症状、体征及相关检查结果。其次与休克鉴别,由于灌注不足,微循环障碍,休克病人的心电图表现可以有ST 段改变,但心肌酶、肌钙蛋白没有持续升高,有其他如感染、失血等辅助检查结果,可排除急性心肌梗死诊断。最后与甲状腺功能亢进鉴别,甲状腺功能亢进病人心电图因心率加快,可以有ST 段改变,但心脏超声没有室壁运动异常,心肌酶没有动态变化,同时甲状腺功能游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)明显增高,支持甲状腺功能亢进诊断。

西班牙的Diocles 研究发现约5%的ST 段抬高型心肌梗死,约15.4%的急性非ST 段抬高型心肌梗死及18%未分类的急性心肌梗死病人为MINOCA[10]。因为以前冠状动脉造影显示无明显冠状动脉阻塞,心外膜大血管没有狭窄,认为心脏供血没问题,所以在治疗方面缺乏足够的重视。然而,近年有研究发现MINOCA尤其是ST 段抬高型心肌梗死远期死亡率或主要心血管不良事件(MACE)发生率较阻塞性冠状动脉急性心肌梗死增高[11-14]。这一发现引起医学界高度重视,2016 年欧洲心脏学会工作组发布了关于MINOCA 的诊疗意见,2017 年欧洲心脏学会关于急性ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)的指南中首次把MINOCA 归类为一个亚型,对这一亚型病因及发病机制进行阐述。研究发现,因为引起MINOCA 的病因有很多种,所以在治疗上也有差异,根据不同病因采取不同的治疗措施[8-9]及不同的二级预防,对预后有不同的效果。

2 MINOCA 的治疗措施

2.1 冠状动脉痉挛 冠状动脉痉挛引起的MINOCA大约占27%[15],其发生机制是由于血管平滑肌对内源性或外源性物质发生异常反应出现的[16]。因为冠状动脉痉挛常伴有QTc 延长[17],远期预后可能发生心脏骤停和猝死,所以,常规治疗推荐使用血管扩张药物,如硝酸酯类及钙通道阻滞剂,钙通道阻滞剂可以改善病人预后,提高生存率[18-19],这两种药物如无禁忌证常作为一线用药。血管痉挛与血管平滑肌反应性有关,所以阿司匹林及他汀类药物不作为一线用药,根据病人危险分层,有危险因素的病人可以加服阿司匹林及他汀类药物[20]。如果血管痉挛后经常发生恶性室性心律失常的病人,建议植入有除颤功能的心脏起搏器,以降低死亡率[21-22],指南未推荐长期服用抗心律失常药物预防因冠状动脉痉挛引起的恶性心律失常。血管紧张素转换酶抑制剂可降低心血管事件的发生率,可以配合使用,属于二线用药。冠状动脉痉挛可诱发心脏骤停或恶性心律失常从而引起心源性猝死,冠状动脉痉挛病人出现院内心脏骤停时,可通过主动脉球囊反搏术(IABP)、体外膜肺氧合(ECMO)技术植入机械辅助装置,稳定血流动力学,维持心脏灌注,提高复苏成功率,挽救病人生命,降低死亡率。但目前缺乏大型随机临床研究和有效治疗方案的文献。

2.2 冠状动脉斑块破裂 冠状动脉斑块破裂约占MINOCA 病人的33%。由于增加内源性纤溶活性,在冠状动脉管腔内出现内皮功能受损,斑块破裂,导致远端微血管栓塞,引起心肌酶增高。通过测量非侵入性血流储备来评估及预测斑块的风险[23]。高风险斑块与斑块破裂明显相关,具有以下2 个以上特点的斑块,如低衰减斑块、斑点状钙化斑、餐巾环状斑块或阳性重塑病变的斑块,定义为高风险斑块,这类斑块易发生破裂[24]。还有研究显示狭窄程度＜50%的斑块容易发生破裂。对病人疾病诊断结合光学断层相干扫描(OCT)明确斑块性质[25],若确诊为冠状动脉斑块破裂引起的MINOCA,建议服用双联抗血小板药物1 年,1年后需要长期服用一种抗血小板药物,推荐服用他汀类药物,起到稳定斑块、改善冠状动脉内皮功能的作用,以降低死亡率[26-27]。但有病人不能耐受他汀类药物,对于此类病人目前推荐较少,应用其他类降脂药物仅仅控制血脂,无明显稳定斑块作用,由于可控制危险因素,所以是二线辅助治疗。目前推荐一线抗缺血用药为β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂,如果上述两类药物不耐受或有禁忌证,推荐使用长效硝酸酯类药物作为二线用药。

2.3 冠状动脉肌桥 冠状动脉肌桥即心肌桥是先天性解剖结构异常,是指有一小段冠状动脉由心肌纤维内部穿出,当心脏收缩时会压迫冠状动脉,引起远端血流减少。大多数心肌桥无明显自觉症状,但也有病人出现心绞痛、心律失常、晕厥、猝死等症状。由于心肌桥起始段近血管壁血流模式紊乱,而紊乱的血流模式是促使动脉粥样硬化斑块空间分布的核心因素。低且不稳定的管壁剪切应力(WSS)可增加内皮细胞黏附分子1、活性氧以及促动脉粥样硬化内皮细胞表型产生,导致心肌桥起始端形成动脉粥样斑块。为了明确排除冠状动脉痉挛,通过非侵入性心肌桥诊断技术包括多层螺旋CT(MSCT)、负荷单光子发射CT 和负荷超声心动图;侵入性诊断技术为冠状动脉造影、结合血管内超声等,可明确诊断冠状动脉痉挛。心肌桥可根据Schwarz 分型分为A、B、C 三型,A 型指冠状动脉造影时意外发现;B 型是指负荷试验有缺血;C 型指冠状动脉内血流动力学发生改变。不同分型治疗方法不同。A 型病人可不用治疗,进行观察,B、C 型病人可选择药物或手术治疗,强化药物治疗包括常规一线用药,如阿司匹林、他汀类及β受体阻滞剂和钙拮抗剂,硝酸酯类为二线推荐药物。药物治疗效果不佳则需要外科手术进行干预[28],如果病人术后仍有间断性心脏缺血症状,可以加服长效硝酸酯类药物。由于缺乏大型注册随机临床实验研究,所以也没有关于冠状动脉肌桥的最佳治疗方案。

2.4 自发性冠状动脉夹层 自发性冠状动脉夹层病人占1.7% ～4.0%,约90% 的病人为＜50 岁的女性[29]。其发病原因仍不是十分清楚,目前认为多数是由于血管壁内血管平滑肌纤维发育不良造成的,少数病例与怀孕、产后、慢性炎症、激素治疗及结缔组织疾病有关[30-31]。推荐药物保守治疗,因为发生冠状动脉夹层的血管,没有动脉粥样硬化改变,所以不推荐使用他汀类药物。一线用药可给予β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂。约10%的病人可能复发,高血压可增加复发的风险,所以使用β受体阻滞剂具有保护作用,是药物治疗的里程碑[32-33]。但如果近端和中段出现冠状动脉夹层,采用药物保守治疗的效果较差,同时有血流动力学不稳定情况,可以采取外科血管重建治疗,进行紧急冠状动脉搭桥术。不推荐介入治疗,侵入性介入治疗可能引起夹层扩大、假腔内支架及黏膜下血肿扩大等并发症。此类疾病无有效治疗方法,病死率高,可能出现血管再狭窄、支架内血栓、残余左室功能障碍,严重病人需心脏移植及植入埋藏式心律转复除颤器(ICD),但预后不良[34]。目前无指南推荐有效治疗方案。

2.5 冠状动脉微血管功能障碍 冠状动脉造影无明显狭窄的病人,通过正电子发射计算机断层显像(PET)/CT 检查,测量冠状动脉血流储备(CFR)及微血管阻力(IFR),可发现冠状动脉微血管功能不良[23],此类病人约占MINOCA 病人的14%,女性病人占40%～60%,男性病人占30%,与冠心病危险因子和激素水平有关。有研究显示心外膜脂肪厚度影响冠状动脉的微血管功能,造成微血管功能障碍[35]。目前研究表明,微血管功能障碍病人的远期预后不良[36],可增加主要心血管事件的发生率。此类病人又被称为X 综合征[37],推荐使用钙拮抗剂、β受体阻滞剂。一项里程碑式的研究发现,冠状动脉微血管疾病和抑郁症有着共同的病理生理和遗传途径,二者常共同存在,抗抑郁治疗是必不可少的,还有一种是冠状动脉慢血流,可能与吸烟、内皮功能失调、微血管疾病及微血管痉挛有关[38],此类病人胸痛发作时常伴有偏头痛[39]。建议药物治疗,推荐使用抗血小板药物、他汀类药物、钙拮抗剂及β受体阻滞剂[40-41]。二线用药推荐使用尼可地尔、曲美他嗪。改善冠状动脉微循环已成为目前医学重要课题,95%心肌供血来自微循环,所以增加微循环灌注才能彻底改善心肌供血。

2.6 冠状动脉血栓 此类病人通常处于易栓状态,这种易栓状态可以是遗传性的也可以是获得性的。多发生于自身免疫系统疾病、恶性肿瘤等;有的是由于系统性血栓,如心脏瓣膜置换术后、慢性心房颤动、心腔内血栓、细菌性或非细菌性心内膜炎、心脏肿瘤、心脏瓣膜病等[42]。因为发病因素较多,所以采取个性化治疗方案。控制原发病是关键,如房间隔缺损引起的血栓,需要进行导管装置封闭术或外科修补术。而卵圆孔未闭造成的隐源性血栓风险的二级预防则可给予经皮封堵术等[43]。目前尚无统一的具体治疗方案。

除上述由于病因不同采取不同的治疗措施外,也可以常规使用双联抗血小板药物、他汀类、β受体阻滞剂以及血管紧张素转换酶抑制剂[44]。他汀类药物可以明确降低MINOCA 病人的死亡率和延长再血管化,女性病人可应用激素替代治疗及口服抗抑郁药物。同时,改变生活方式,控制冠心病危险因素,防止冠心病的发生非常关键。

3 问题与展望

MINOCA 的治疗还在探索中,针对不同原因引起的MINOCA 采取不同的治疗方法,各种治疗方案都是在实践中逐渐完善。目前存在的问题包括:①缺乏关于MINOCA 药物治疗的大型试验研究;②MINOCA 病人用药为阻塞性急性心肌梗死常用药物,无特异性,但也没有数据显示应用阻塞性急性心肌梗死的药物会对MINOCA 病人产生不良预后[45],有禁忌证病人除外;③没有大型研究和有效治疗方案;④冠状动脉造影无明显狭窄或狭窄程度较轻,没有引起医生的重视;⑤MINOCA 病人没有进行进一步检查明确具体病因。这些因素使MINOCA 远期预后差,造成病人致残率和死亡率高。有研究显示MINOCA 尤其是多支血管或左主干轻度狭窄的病人远期预后较冠状动脉阻塞性心肌梗死差[46-48],发生重大心血管事件的概率更高。未来需要进行关于MINOCA 的更多大型的前瞻性研究,以充分了解其危险因素、发病机制,需要加强并优化MINOCA病人的治疗。有明确的诊断和治疗指南,可提高MINOCA生存率,改善生活质量,减轻社会负担和家庭负担。