甲状旁腺癌的诊治进展

沈超 钱晓宇 陈亮 褚永权 唐坚 陈自强

甲状旁腺癌是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，因缺乏特征性临床及影像学表现，其诊断具有一定困难，有时甚至是在肿瘤手术复发之后才被发现[1]。手术切除是目前治疗甲状旁腺癌的主要方法，但其局部复发及远处转移风险依然较大。甲状旁腺癌进程较为缓慢，大多数患者并非直接因肿瘤负荷死亡，而是死于严重且难以控制的高钙血症[2]。本文回顾过去10 年来甲状旁腺癌的相关文献，对其诊治的最新进展作一综述。

1 流行病学及发病机制

甲状旁腺癌发病率较低，通常仅占原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyper-parathyroidism，PHPT）的1%以下[3]，但在亚洲人群中报告的比例则高达8.1%[4]。与甲状旁腺良性肿瘤以女性患者为主不同，甲状旁腺癌在男女中发病率相似，且发病年龄通常在45～59 岁[5]。James 等[6]从美国国家癌症研究所数据库分析了2000～2012 年甲状旁腺的发病率，结果显示为3.6/1000 万人。基于该数据库的另一项为期16 年的研究则指出甲状旁腺癌的发病率从1988～1991年期间的3.58/1000 万人增加到2 000～2003 年期间的5.73/1000 万人，其发病率增长约60%[7]。总之，甲状旁腺癌的整体发病率较低但呈现上升趋势，不同地区及时间的发病率差异可能与疾病本身较为罕见以及诊断手段的提升相关。

目前，对甲状旁腺癌的病因尚未完全了解。通常甲状旁腺癌以散发为主，但也有部分家族性病例报告，主要与甲状旁腺功能亢进-下颌肿瘤综合征（hyperparathyroidism jaw tumour syndrome，HPT-JT），以及罕见的多发性内分泌肿瘤1 型和2A 型相关[8]。HPT-JT 是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，约15%的患者会发展为甲状旁腺癌以及家族性孤立性甲状旁腺功能亢进[1]。目前研究认为肿瘤抑制基因CDC73 的突变与HPT-JT 相关性甲状旁腺癌以及约70%的散发性甲状旁腺癌相关，CDC73 突变导致Parafibromin 表达缺失，进而促进肿瘤生成[9]。此外，PRUNE2、CCND1、AKAP9、ZEB1、FAT3A 等相关基因突变亦可能与甲状旁腺癌发生相关[10]。

2 临床表现

甲状旁腺癌进展较为缓慢，其临床表现多由甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）相关的高钙血症引起。80%～90%的患者可出现肾脏或骨骼受累，其表现为肾结石、肾钙化、肾功能受损、弥漫性骨质减少、病理性骨折以及骨痛。约40%的患者X 线可出现骨膜下吸收、“盐和胡椒征”以及囊性纤维性骨炎表现。其他症状多表现为多饮、多尿、乏力、恶心、呕吐、腹痛、消化性溃疡等[1]。此外，约10%的甲状旁腺癌为无功能性，其临床表现主要为颈部实性肿块伴声音嘶哑以及吞咽困难[11]。

3 诊断

3.1 实验室检查 高钙血症和高PTH 血症是甲状旁腺癌最主要的检验指标。当血钙水平＞12 mg/dl（3 mmol/L）同时伴肿瘤＞3 cm 时，应高度怀疑甲状旁腺癌。此外，Bae 等[12]研究发现血清碱性磷酸酶＞285 IU/L，同时肿瘤＞3 cm 时，恶性可能显著提升。

3.2 影像学检查 超声和99mTc-MIBI 甲状旁腺显像是临床最常用的影像学检查。甲状旁腺癌的超声征象主要为：肿瘤较大（＞3 cm）、边缘不规则、纵横比＞1、不均质回声、钙化以及局部组织浸润[13]。99mTc-MIBI 甲状旁腺显像较多应用于甲状旁腺的定位诊断。传统观点认为99mTc-MIBI 的摄取强度并不能作为区分肿瘤良恶性的依据。然而，Zhang等[14]研究显示，相较于良性病变，甲状旁腺癌具有更高的核素保留水平，并且保留指数峰值更高。

CT 和MRI 扫描主要用于检测局部浸润及远处转移情况。提示恶性可能的CT 特征为：边缘不规则、纵横比＞1、钙化、肿瘤周围组织浸润以及增强扫描轻度强化[15]。在MRI 中，甲状旁腺癌通常表现为体积较大、边界不清且不均质的肿块[16]。相比之下，PET/CT 不仅可以评估肿瘤局部浸润及远处转移情况，还可用于鉴别肿瘤复发，发现治疗后潜在的残留病灶[17]。18 F-胆碱-PET 是一种新型的辅助检查，可用于术前肿瘤定位。值得注意的是，棕色瘤是一类因PTH 过度分泌而引起的假性肿瘤，其18F-胆碱-PET显像与甲状旁腺癌相似，因此需注意与转移灶的区分[18]。

3.3 病理诊断 甲状旁腺癌术中肉眼表现通常为一个较大（＞3 cm）、灰白色、质地坚硬、分叶状的肿块，且与周围组织紧密粘连或有淋巴结转移。甲状旁腺癌的病理诊断标准最早由Schantz 和Castleman在1973 年提出，包括厚纤维组织带、小梁生长模式、有丝分裂像、包膜及血管侵犯[19]。然而这些组织学特征也存在于良性病变中。因此，目前世界卫生组织将甲状旁腺癌的诊断限制为具有明确侵袭性证据或已经发生转移的肿瘤。甲状旁腺非典型腺瘤（atypicalparathyroid adenoma，APA）是指一类组织学特征疑似甲状旁腺癌，但缺乏侵袭或转移证据的肿瘤，从临床病理角度看，APA是一种交界性肿瘤。

免疫组化可以提高甲状旁腺癌诊断的准确性。Parafibromin 是目前研究最多的肿瘤标记物，有学者认为，Parafibromin 表达缺失同时伴随疑似的临床表现及病理学特征，则提示肿瘤恶性[3]。此外，甲状旁腺肿瘤Ki-67 增殖指数增加（＞5%）以及GATA 结合蛋白-3也在恶性肿瘤诊断中具有一定意义[20]。

细针穿刺活检（fine-needle aspiration biopsy，FNAB）无法较好地区分肿瘤的良恶性，反而可能造成肿瘤包膜破裂导致癌细胞扩散，因此较少用于原发性肿瘤[21]。相比之下，FNAB 可以通过在异常位置鉴别甲状旁腺来源组织，从而对转移性病变进行诊断。

3.4 分期和分型 甲状旁腺癌的临床分期主要由2017年美国癌症联合会发布的TNM分期为主[22]。

此外，Schulte 分型理论指出将甲状旁腺癌可分为低危型（包膜浸润或周围组织浸润）及高危型（血管浸润、淋巴结转移、重要器官转移、远处转移）[23]。

4 治疗

4.1 手术治疗 手术是甲状旁腺癌的首选治疗方法，其手术方式的金标准是在初次手术时将肿瘤连同周围邻近组织整块切除以保证切缘阴性，有时甚至可包括同侧的甲状腺叶，手术中需确保肿瘤包膜完整，防止肿瘤播散[24]。然而，甲状旁腺癌的术前诊断较为困难，即便在术中甲状旁腺癌、甲状旁腺腺瘤以及APA 之间的区分也较为困难，因此在大多数的患者中，最初的手术选择往往是单纯的局部肿物切除。对于在初次手术时未进行完整切除的甲状旁腺癌患者，及时进行再次手术可能会为治愈提供第二次机会。Xue 等[4]的研究显示，在1 个月内进行再次手术，切除同侧甲状腺叶及中央区淋巴结，可以有效降低肿瘤复发率。

如果在初次诊断时即发现淋巴结转移，则应在手术时切除相应淋巴结，但对于预防性颈淋巴结清扫术的应用目前尚无共识。有学者建议仅对有淋巴结受累依据的患者进行淋巴结清扫术，以避免不必要的并发症[25]。Hsu等[26]回顾分析了美国国家癌症研究所数据库中在1988～2010年间接受治疗的405 例甲状旁腺癌患者的数据，发现对于肿瘤＞3 cm 的患者，其淋巴结转移发生率约为其他患者的7.5 倍（21%vs.2.8%），研究认为淋巴结转移情况并不影响疾病相关存活率，仅在原发肿瘤＞3 cm 的情况下推荐进行预防性颈淋巴结清扫术。

甲状旁腺癌术后通常会出现严重的低钙血症和低磷血症，因此在术后需补充足量钙剂及维生素D，同时监测PTH、电解质水平。

4.2 放疗及化疗 术后辅助放疗在甲状旁腺癌的治疗中尚未广泛应用。通常研究认为甲状旁腺癌为放疗抵抗性肿瘤。仅有少数研究支持辅助放疗的作用，但由于样本量及回顾性分析的局限性，其结论依然有待进一步证实[27]。除少数个案报道外，辅助化疗在甲状旁腺癌的治疗中并无明确作用，目前也没有标准化的化疗方案，目前所报道的化疗方案包括达卡巴嗪单药疗法，氟尿嘧啶、环磷酰胺、达卡巴嗪联合疗法，以及甲氨蝶呤、阿霉素、环磷酰胺、洛莫司汀联合疗法[28]。

4.3 靶向治疗 索拉非尼是目前唯一在病例报告中显示出对甲状旁腺癌有效的靶向治疗药物。Rozhinskaya 等[29]报道将索拉非尼成功用于一名患有肺转移性甲状旁腺癌且携带种系CDC73 突变的年轻女性患者，结果显示患者血清钙及PTH 水平恢复正常，肺转移瘤明显缩小。结果提示靶向治疗在治疗复发或转移性甲状旁腺癌中具有一定前景。

4.4 药物治疗 对于等待手术或是无法接受手术的患者，降低血钙和维持代谢平衡是最主要的治疗方法。高钙血症患者往往伴有脱水，因此在药物治疗前应首先输注0.9%氯化钠注射液纠正脱水[30]。降钙素是临床最为常用的降钙药物，其起效快，可联合补水作为等待其他治疗前的初始辅助治疗。双膦酸盐是另一类临床常用的降钙药物，其作用时间较长，缺点是起效较慢。拟钙剂是一类钙敏感受体的变构调节剂，能激活甲状旁腺中的相关受体，从而降低PTH 的分泌达到降低血钙的作用。目前临床常用的第二代拟钙剂为西那卡塞，有研究显示，该药可减少约2/3 患者的高钙血症，对于无法接受手术的患者，拟钙剂是目前控制高钙血症最有效的药物。地诺单抗是一种针对κB 受体活化因子配体的人单克隆抗体，可以抑制破骨细胞活化，降低血钙浓度。有研究显示地诺单抗可有效降低双膦酸盐难治患者的血清钙[31]。

4.5 复发治疗 肿瘤复发通常发生在初次手术后2～3 年左右，手术是主要治疗方式。对于难以鉴别的病灶，尤其是转移性病灶，可以采用FNAB 测定PTH以确认是否为甲状旁腺来源。尽管甲状旁腺癌易局部复发，其总体病程进展依然比较缓慢，手术的目的不仅在于切除肿瘤，同时也控制PTH 驱动的高钙血症。在多数病例中，高钙血症是患者死亡的主要原因[18]。

放疗和化疗在姑息性治疗中的作用较为有限。相比之下，以索拉非尼为代表的靶向治疗可能在未来扮演更重要的角色。射频消融及动脉栓塞可以作为复发或转移性不可切除肿瘤患者的减瘤治疗选择。最后，对于部分顽固性肿瘤患者，治疗的主要目的是控制高钙血症，西那卡塞和地诺单抗可能是最有效的选择。

5 预后

治愈甲状旁腺癌患者的最佳机会是在初次手术时完整切除。甲状旁腺癌复发率较高，复发时间约为3 年，但由于疾病进展缓慢，长期生存率依然较为可观，其5 年和10 年生存率分别为77%～100%以及49%～91%[1]。

目前，对于甲状旁腺癌尚无明确关联的预后因素。既往相关研究显示，与不良预后主要相关的因素包括：手术不充分（仅行甲状旁腺切除）、多处局部复发、远处转移、需联合应用降钙剂以及无功能性甲状旁腺癌[25]。Silva-Figueroa 等[32]以1980～2016 年德州安德森癌症中心甲状旁腺癌患者数据为基础构建了一套预后评分系统，其中年龄＞65 岁、血清钙＞15 mg/dl、脉管侵犯被认为是肿瘤复发的相关因素。此外，Parafibromin 表达缺失也可能是相关负面预后因素，目前研究认为Parafibromin 表达缺失预后意义大于CDC73 基因突变，但CDC73 突变可用于鉴定种系突变，有助于家族遗传性筛。Gill 等[33]的研究则认为Parafibromin 表达缺失（伴CDC73 突变）的甲状旁腺癌是一种不同的亚型，多见于年轻患者，肿瘤直径更大且高钙血症更为显著，同时伴有更高的局部复发及远处转移的风险。

6 结论

甲状旁腺癌是一种罕见的内分泌肿瘤疾病，其复发率高达50%，但由于肿瘤进展缓慢，长期生存率较为可观（10 年生存率约60%～72%）。高钙血症及其相关并发症是肿瘤患者最常见的死亡原因。甲状旁腺癌缺乏特征性临床表现，因而易发生漏诊及误诊。手术治疗是甲状旁腺癌的主要治疗方式，整块切除同时确保切缘阴性是在初次治疗时治愈疾病的最佳机会。甲状旁腺癌患者需长期随访以早期发现复发或转移情况，由于复发率高，在疾病进展过程中可能会接受多次手术治疗。对于无法接受手术的患者，可选择姑息治疗降低血钙及PTH水平，以达到控制肿瘤症状及提高生存率的目的。辅助放疗及化疗治疗价值较为有限，以分子生物学为基础的靶向治疗可能为提供个性化治疗方案提供新的思路。