慢性鼻窦炎伴鼻息肉生物治疗研究进展

张志存 李佩忠

（南京医科大学附属淮安第一医院耳鼻咽喉科 淮安 223300）

慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是以鼻腔及鼻窦黏膜慢性炎症为特征的疾病，病程持续12 周以上，临床表现为鼻腔流涕、鼻塞、嗅觉下降或丧失、头面部胀痛等。患者常因疾病迁延不愈、反复发作而影响生活质量。临床上，CRS 分为慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRS with nasal polyps，CRSwNP）与慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（CRS without nasal polyps,CRSsNP）2 种亚型。CRSwNP 的临床治疗方案包括药物治疗、单纯手术治疗、手术与药物治疗相结合等。虽然通过充足、规范的药物与手术治疗，但是CRSwNP 的术后复发率仍达到80%左右，并且经过12 年的随访，约37%的患者需要再次行手术治疗[1]。有研究表明CRSwNP 存在着内在型分型[2-3]，各分型具有不同的病理生理学发病机制。针对特定生物学标记及炎症作用机制的单克隆抗体，对治疗某些难治、持续发作的哮喘具有明显作用[4]。哮喘发病机制亦具有异质性，内在型分型不仅提高了诊断的准确性，对常规治疗无效的患者，生物治疗亦取得了良好的效果[5-7]。鉴于哮喘与CRS 炎症作用机制方面的相似性，生物治疗在CRS 内在型所能起到的治疗作用也引起了广泛关注。

1 基于细胞因子途径的治疗

1.1 抗IL-5 抗体 白介素-5（interleukin-5，IL-5）主要来源于2 型固有淋巴细胞（type 2 innate lymphoid cells，ILC2s）、Th2 细胞以及肥大细胞，作用机制为诱导黏附分子的表达，促进嗜酸性粒细胞（eosinophils，Eos）自血液中渗出并活化，抑制其凋亡。Tomassen 等[8]研究发现高水平的IL-5 主要在CRSwNP 中表达，伴随较高的哮喘发生率，而低水平的IL-5 在CRSsNP 中表达，中度水平的IL-5 则处于两者之间。在鼻腔分泌物中，也能发现Eos 型CRSwNP（eosinophils CRSwNP，ECRSwNP）患者IL-5 水平明显升高[9-10]。近期研究表明，Eos 暴露于IL-5 环境中时，IL-5 受体上的α 亚基（α-subunit of the IL-5 receptor，IL-5Rα）表达上调[11]，反过来促进Eos 的渗出，在炎症的起始阶段起重要作用[12]，降低IL-5 水平能有效降低Eos 的浸润[8]。

目前应用于CRS 治疗的抗IL-5 抗体主要有reslizumab与mepolizumab，均可明显减少息肉中Eos 的数量，缩小鼻息肉的体积，降低Lund-Mackay 评分，改善患者症状[13-14]，减少鼻息肉术后复发再手术率[15]。benralizumab 作用于Eos、嗜碱性粒细胞上的IL-5Rα，阻断IL-5 对效应细胞的作用，间接促进Eos 及嗜碱性粒细胞的凋亡，显著降低组织及血液中Eos水平，提高患者的生活质量评分，降低哮喘的发生次数[16]，在Eos 型哮喘的治疗上具有较好的前景。benralizumab 联合糠酸莫米松治疗严重鼻息肉的Ⅲ期双盲研究，目前正在招募受试者进行安慰剂对照试验。

1.2 抗IL-4/IL-13 抗体 IL-4 与IL-13 在促进Th2 细胞的分化，激活2 型炎症反应方面起重要的作用。体外研究发现，IL-4 或IL-13 与 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）共同作用促进患者呼吸道上皮细胞及成纤维细胞表达Eos 趋化因子CCL11，对Eos 的募集及2 型炎症的发生起正反馈作用[17]。有动物实验发现，IL-4 促进固有淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILCs）其他亚型转化为ILC2s，加重2 型炎症反应[18]。

IL-13 激活上皮细胞表达血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）及其他黏附分子，诱导上皮细胞等表达C-C 基序细胞趋化因子受体3（C-C motif chemokine receptor 3,CCR3）,在募集肥大细胞、Eos、嗜碱性粒细胞方面起重要作用。肥大细胞激活后促进杯状细胞及腺体分泌浆液与黏液。IL-13 促进单核细胞分化为M2 型巨噬细胞或选择性激活巨噬细胞[19]，抑制tPA 表达，促进血浆渗出液中凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白网[20-21]。

Dupilumab 作用于IL-4 与IL-13 相同的α 亚基，抑制IL-4 与IL-13 下游调节通路[22]，减少局部IgE 合成及2 型炎症效应细胞的募集。Bachert 等[23]发现，应用dupilumab 16周明显缩小鼻息肉体积，降低Lund-Mackay 评分，改善患者嗅觉及生活质量，作用时间持续到停药后2 个月。

1.3 GATA-3 酶 GATA-3 是控制IL-4、IL-5 与IL-13 表达的转录因子。在哮喘、鼻息肉以及湿疹患者中，抑制GATA-3能有效减轻Th2 细胞型炎症。目前通过雾化使用的GATA-3酶即将出现，通过减少GATA-3 RNA 的表达，抑制细胞因子表达[22]。

1.4 上皮细胞源性细胞因子抗体 上皮细胞被认为是免疫应答的重要组成部分，除了其物理屏障功能之外，还对环境中的抗原产生应答，通过分泌细胞因子调节2 型炎症反应。上皮细胞源性细胞因子主要有IL-25、IL-33 和胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）。

IL-33 是IL-1 细胞因子家族的一员，直接募集并增强Th2细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的分化，激活ILC2s 分泌IL-13[24]，调节Th2 细胞炎症反应。动物实验表明，使用抗IL-33抗体可有效减少Eos 的浸润及Th2 型细胞因子的分泌[25]。

IL-25 主要来源于肥大细胞和Th2 细胞[26]，属于IL-17细胞因子家族。腹腔内注射或鼻内局部应用IL-25 诱导Eos募集，促进Th2 型细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13、Eos 趋化因子等表达[27-28]，在哮喘动物模型中阻断IL-25 能减少Th2型细胞因子的产生[29]。有研究[30]表明IL-25 水平与Lund-Mackay 评分、Eos 计数呈正相关。动物实验发现，抗IL-25抗体可抑制IL-4、IFN-γ 在鼻腔分泌物中的水平，并下调 CCL11、CXCL2、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和VCAM-1 的mRNA 表达。其作用机制可能是通过抑制ILCs，减少Eos 以及嗜中性粒细胞的募集，减少鼻息肉形成、黏膜增厚、胶质堆积以及炎症细胞浸润[31]。

上皮细胞源性细胞因子在调节CRSwNP 的Th2 型炎症的上游机制中发挥重要作用，阻断这些细胞因子作用路径能控制CRSwNP 的炎症反应，可以作为CRSwNP 生物治疗的研究方向，但目前上皮细胞源性细胞因子生物治疗仍主要作用于哮喘患者。

1.5 非Th2型细胞因子抗体 Th17/Th22的内在型最常见于亚洲的CRSwNP患者，主要由IL-17和IL-22介导，它们通过募集中性粒细胞和巨噬细胞来增强宿主防御能力。ECRSwNP中存在的中性粒细胞通常减弱糖皮质激素疗效，导致常规治疗失败。Ryu等[32]发现，难治性鼻息肉中Th17调节相关物质，B细胞活化因子和γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）的表达增加，表明中性粒细胞在CRS的发病机制中起重要作用，针对该途径的治疗可能是解决该疾病的潜在途径。brodalumab和 secukinumab是2种用于治疗晚期银屑病（牛皮癣）的抗IL-17抗体，但由于IL-17和IL-22均参与CRS炎症进程，提示抗体可能应用在鼻息肉的生物治疗中[8,33]。

2 基于Eos途径的治疗

西方白种人CRSwNP 组织中主要是Eos 浸润，而东亚CRSwNP 患者息肉组织中浸润炎症细胞则主要是中性粒细胞[34]。众多研究[35-39]表明，CRSwNP 患者高复发率通常与组织中Eos 浸润、IL-5、IgE 水平升高有关，其他复发因素还包括伴发呼吸道变态反应、变应性鼻炎等。因此，根据组织Eos 浸润程度，CRSwNP 又可分为2 类，即ECRS 和与非Eos 型CRS（non-eosinophilic CRS,non-ECRS）。ECRSwNP 对于糖皮质激素治疗比较敏感[40]，口服或局部糖皮质激素治疗均可有效控制此类炎症。

Eos 是一种多功能粒细胞，参与组织内环境稳态，调节先天以及获得性免疫反应。它来源于骨髓，由细胞毒素蛋白、脂质介质、细胞因子、趋化因子等炎性物质激活，可迅速产生超过30 种细胞因子及趋化因子[41]，包括阳离子蛋白、IL-2、IL-5、RANTES、Eos 趋化因子、黏附分子等，参与Th2 型细胞因子的活化各个阶段。

Eos 黏蛋白与变应性真菌性鼻窦炎（allergic fungal rhinosinusitis，AFRS）、阿司匹林不耐受呼吸道疾病（aspirinexacerbated respiratory disease，AERD）及其他Eos 型鼻窦炎（not-otherwise-categorized eosinophilic rhinosinusitis,EMCRS）间有密切的关系。它们的表型因人口学、是否伴有哮喘以及对于临床治疗的反应而有所不同。有研究[34]发现，EMCRS与AERD 间细胞因子IL-4、IL-5、IL-13 的表达是不同的，EMCRS 主要是IL-5、IL-13 水平升高，而AERD 则主要是IL-4 水平升高，因此在ECRSwNP 进一步分型上需要对细胞因子进行更加精细的研究。

由于IL-5 与Eos 间有相互交叉的下游炎症作用机制，因此针对IL-5 的生物治疗主要应用于ECRSwNP 患者，其作用机制主要体现在影响局部Eos 浸润、成熟以及定殖。唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素8 受体主要表达在包括Eos、肥大细胞和Eos 在内的2 型免疫细胞的表面，它可诱导Eos 的凋亡，抑制肥大细胞脱颗粒，因而其配体可以作用ECRSwNP 生物治疗的研究方向[42]。

3 基于IgE途径的治疗

除AERD 外，几乎所有的CRSwNP 均有IgE 水平的升高，因此它可用于CRSwNP 的分型[43]。Kim 等[44]发现全身IgE水平与组织Eos 间并无相关性，其水平与CRSwNP 可能并无相关性。Ahn 等[45]认为局部IgE 的产生与息肉有关，并增加了哮喘的发生率。

鼻息肉中存在大量的IgE，抗IgE 抗体可能有助于治疗CRSwNP。omalizumab 为抗IgE 抗体，在美国和欧洲批准用于治疗严重的变应性哮喘。早期研究表明，使用omalizumab治疗CRS 患者（包括CRSwNP 与CRSsNP），与安慰剂对比，Lund-Mackay 评分、症状评分在两者间并无明显改善[46]，可能与局部IgE 分布在CRS 不同类型间的差异有关[47]。近期一项随机对照研究发现omalizumab 可有效治疗CRSwNP 患者。Gevaert 等[47]发现omalizumab 可以明显降低内镜以及Lund-Mackay 评分，改善患者生活质量。同时发现在使用抗IgE 抗体治疗时，血清IgE 水平并无明显影响，认为对于过敏以及非过敏性CRSwNP 患者均有效果，机制在于选择性结合游离的IgE，减少肥大细胞、嗜碱性粒细胞、抗原呈递细胞表达IgE 受体，干扰效应细胞的活化。由于涉及对象较少，还需要在大数据样本中进一步研究。

4 基于半胱氨酸白三烯途径的治疗

阿司匹林引起的呼吸道疾病（aspirin-exacerbated respiratory disease,AERD）因其特殊性作为CRSwNP 单独的一种分型。临床研究发现AERD 在所有CRSwNP 患者中约占9.7%[48]，它代表着更加严重且难治的上呼吸道、下呼吸道疾病。AERD 好发于30～40 岁，既往没有过敏性疾病史的女性患者。病理学家认为，AERD 与类花生酸代谢相关酶的缺陷有关，这些缺陷包括COX 酶的缺乏，上调5-脂氧合酶的表达与白三烯C4 的合成。类花生酸代谢的不平衡使抑制炎症反应的前列腺素E2 表达减少，而通过5-脂氧合酶与白三烯C4 通路合成的促进炎性物质半胱氨酸白三烯（cysteinyl leukotriene，CysLT）产生增多[43]。增多的CysLT 进一步活化Eos 和肥大细胞，在鼻腔及呼吸道黏膜中产生炎症反应。AERD 炎症环境中存在IL-44、IL-33 和IFN-γ，表明AERD与其他类型CRSwNP 的作用机制有相同之处[41]。

白三烯调节剂和阿司匹林脱敏可作为治疗CysLT 介导的CRS 亚型的手段[41]。白三烯调节剂主要有2 种，包括5-脂氧合酶拮抗剂（如弃白通）和白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特、扎鲁司特），均有效改善肺功能，抑制鼻息肉继续生长，缓解AERD 患者生活质量[49]。

长时间阿司匹林脱敏治疗能有效改善鼻部及肺部症状，其机制在于下调CysLT 和IL-4 的表达[50]，但由于其胃肠道副作用及其他因素，有15%～50%的患者无法坚持治疗。

白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特的使用目前还未达成一致。Ragab 等[51]以非随机对照方式对鼻腔局部应用激素联合孟鲁司特进行了3 周的研究，评估了患者的主观症状、鼻腔最大吸气量，发现超过一半的患者主观症状得到了改善，鼻腔最大吸气量得到了提高，但缺乏对照研究。Stewart 等[52]发现使用口服或鼻用糖皮质激素联合孟鲁司特能有效减轻头面部疼痛，改善打喷嚏的症状，但该研究只进行了12 周，与糖皮质激素单独使用相比，生活质量的改善在两组间并无明显不同。Vuralkan 等[53]分别使用孟鲁司特及鼻用糖皮质激素对鼻内镜术后的CRSwNP 患者进行治疗，发现鼻腔鼻窦结局测试-20（SNOT-20）评分降低，前者术后复发率为48%，后者复发率为20%。Yelverton 等[54]使用鼻腔冲洗、鼻用糖皮质激素喷雾剂及孟鲁司特治疗鼻内镜术后的ECRSwNP 的患者，认为孟鲁司特能有效改善CRSwNP 术后不适症状，减轻鼻黏膜炎症。van Gerven 等[55]则对CRSwNP 患者术后长期使用孟鲁司特持相反态度。他们将CRSwNP 术后患者分成2 组，实验组使用鼻用糖皮质激素及孟鲁司特，对照组单独使用鼻用糖皮质激素，经过3～6 个月的治疗，发现2 组间的症状评分、Lund-Mackay 评分以及嗅觉改善差异无统计学意义。

血小板靶向治疗可能对CysLT 介导的CRS 亚型起作用。最近有研究[56]表明血小板促使AERD 进入的炎症激活状态，其作用机制在于血小板与血液循环中的白细胞结合，形成血小板黏附白细胞，并助其进入血管外组织。在CysLT 介导的CRS 亚型组织中，高水平的血小板黏附白细胞诱导LTC4 合成酶的表达[57]，促进CysLT 的产生。目前用于血小板靶向治疗的药物主要有普拉格雷和伊非曲班，它们分别通过抑制嘌呤受体P2Y12 和T 类前列腺素受体来发挥作用。

5 其他途径

除上述常规药物及生物治疗外，还有一些药物对CRSwNP 起一定的治疗效果。上皮P-糖蛋白是细胞膜上的外流通道，它在CRSwNP 患者中高表达，调节Th2 型细胞因子的分泌。维拉帕米是第1 代P-糖蛋白抑制剂，阻断IL-5、IL-6、胸腺基质淋巴蛋白的分泌，可以作为治疗的方向。Miyake 等[58]研究认为小剂量维拉帕米治疗ECRSwNP 可以起到与糖皮质激素及生物治疗同样的效果，但由于样本较少，仍需进一步的研究。van Zele 等[59]进行了一项随机对照研究，显示每日使用100 mg 多西环素3 周可以缓慢但长期缩小鼻息肉的体积，减少上气道咳嗽综合征（鼻后滴漏综合征），临床中常与局部用糖皮质激素联合使用。

免疫学及组织病理学的多样性反映了CRS 不同的病理生理学发病机制，目前对于CRSwNP 生物治疗的研究主要基于2 型细胞因子、Eos、IgE、CysLT 等方面，它们的作用机制相互交叉重叠，增强对这些病理生理学通路的理解以及生物学标记物的研究，有助于我们更好地对CRS 的内在型进行分型，提出针对性的个体化治疗方案。

目前的治疗手段并不能长久控制某些严重且持续性CRS亚型的症状、降低其复发率，生物治疗为CRSwNP 的患者开辟了新的治疗手段，特别是那些需要长期口服糖皮质激素或需行多次手术的患者。虽然生物治疗的前景诱人，但仍存在一些问题，如全身应用生物制剂所带来增加恶性肿瘤风险的副作用以及高昂的治疗费用等[60]。目前，这些单克隆抗体尚未通过Ⅲ期临床应用于严重CRSwNP 患者，相信在不久的将来，生物治疗将成为难治性CRSwNP 的另一治疗选择。