经皮迷走神经刺激治疗神经和精神心理疾病机制的研究进展

陈 晨， 金银川， 张 良， 梁 伟， 张钦涛， 苑会羚综述， 杨 群审校

迷走神经(vagus nerve，VN)是第10对脑神经，并且是脑神经中行程最长，分布范围最广的神经，含有四种纤维成分，属于副交感神经系统，与交感系统拮抗性地调整肝、肾等重要器官的功能以及心率，呼吸，腺体分泌等人体重要生理活动。人体通过迷走神经可以激活并整合复杂的神经、免疫、内分泌调节网络，调节人类炎症，疼痛及神经和精神心理相关疾病[1]。迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation，VNS)，是通过外科手术的方式将相关装置在局部或全身麻醉的情况下，植入左颈部迷走神经周围或左锁骨下方的胸壁上方，继而通过孤束核投射到大脑皮质以及杏仁核、蓝斑、下丘脑、等相关区域[2]。目前，全球已有7万多例患者植入了超过10万个VNS装置。经皮迷走神经刺激术(transcutaneous vagus nerve stimulation，tVNS)是一种由迷走神经刺激术发展而来的方法，与之相比其无创性，便捷性，经济性，安全性都更适合于临床治疗。

1 VN的解剖定位

人体的自主神经系统由交感神经和副交感神经系统共同组成，对人体的各种器官、腺体和非自主肌肉发挥重要的调节作用。迷走神经是第10对脑神经，包含20%的传出纤维和80%的传入纤维，其传出纤维是自主神经系统中副交感神经系统的主要成分，能广泛调节机体的各项功能[3]。迷走神经自脑干发出分支，向下依次经过颈部、胸腔、横膈，到达腹腔，在这个过程中不断发出分支，达到心脏、肺部、胃肠道等器官，并参与其日常生理活动的各项调节[4]。有解剖学证据表明，在脑干中，迷走神经传入支到达孤束核之后，可继续上行直接投射到蓝斑、上涎核，间接投射到中缝背核[5，6]，蓝斑和孤束核可以在不同水平向不同脑区投射，包括丘脑、杏仁核、内侧隔核、海马结构和大脑皮质[7，8]，而这些结构不同程度上参与神经和精神心理疾病的形成与进展。

2 tVNS的发展

由解剖学的证据显示，哺乳动物体表唯一有迷走神经的区域是耳甲区[9]。根据神经系统遵循“自下而上”的信号传递加工机制，刺激外周迷走神经可在中枢神经系统产生相应通路的变化，其产生的效果与VNS相似，而患者不再需要接受复杂的外科手术，使治疗方式更加简答、便捷、经济、安全。

借助于神经示踪技术，有研究已经观察到耳支迷走神经存在直接向迷走神经感觉核-孤束核的纤维投射，由耳支的迷走神经刺激可由孤束核直接或间接投射到蓝斑、下丘脑、丘脑、杏仁核、海马、臂旁核等多个核团，这为tVNS的临床使用奠定了形态学基础[10]。最近的各项研究表明，tVNS在治疗癫痫，阿尔兹海默症，难治性抑郁症，创伤后应激障碍，儿童自闭症中发挥着越来越重要的作用。

3 tVNS治疗癫痫的机制

癫痫(epilepsy)是反复发作的以中枢神经系统功能失常为特征的神经内科疾病，影响超过5000万人，其中约五分之一为药物难治性癫痫，近30 y来，人类一直致力于寻找治疗癫痫的有效方法，经探索tVNS是治疗癫痫的一种新型有效方法，其副作用少，效果显著，有极大的临床应用价值。

有研究表明，tVNS可以激活神经上行通路，从而改变脑干、中脑和皮质的神经回路，有利于控制大脑的异常放电，从而抑制癫痫的发作。tVNS还可以增加蓝斑和中缝核的活性，减缓去甲肾上腺素和血清素向下游释放，这两种物质都已被证实有抗癫痫作用，因此tVNS可以间接使癫痫患者延长发作周期[11]。

对于早期癫痫发作，脑血流量的增加可导致局部细胞代谢和生化功能紊乱，降低神经细胞膜的稳定性，导致电解质的紊乱，钠离子内流触发钙通道激活，从而导致神经元异常放电，引发癫痫。tVNS在海马、杏仁核和后扣带回两侧可以降低脑血流量，从而抑制早期癫痫发作。对于晚期癫痫发作，一项动物实验表明，通过诱发小鼠低局部脑血流量变化，可以观察到缺血区域的神经元发生癫痫样放电，tVNS能够增加延髓头侧背侧中央区，右侧中央后回以及双侧下丘脑、丘脑、岛叶皮质和小脑下半球的脑血流量，从而抑制晚期癫痫发作[12]。

4 tVNS治疗阿尔兹海默症的机制

阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。AD的具体发病机制未知，但已有研究表明，慢性激活的小胶质细胞通过释放炎症因子损害神经元功能，可导致AD的发生和进展。有动物学实验观察了280 min内tVNS对年轻和老年野生型APP/PS1转基因小鼠的小胶质细胞形态的影响并进行了比较，结果显示，在老年小鼠特别是APP/PS1小鼠短暂的tVNS之后，小胶质细胞发生了剧烈的形态学变化，从神经破坏性表型转变成神经保护性表型，而年轻动物的小胶质细胞在形态学上没有受到影响，说明tVNS直接抑制了AD的发生和进展[13]。

另一方面，乙酰胆碱和去甲肾上腺素通过激活小胶质细胞的β受体起到抑制小胶质细胞激活的作用，从而减少小胶质细胞炎性因子的释放。tVNS能够刺激脑干的蓝斑，刺激脑中乙酰胆碱和去甲肾上腺素的释放，从而间接抑制AD的发生和进展[14]。

5 tVNS治疗重度抑郁症的机制

重度抑郁症(Major depressive disorder，MDD)是一种常见的心理疾病，主要的表现是心情低落，快感降低，伴随自卑，自责，自杀的想法。美国食品药品管理局分别于 1997 年和 2005 年，批准了颈部 VNS 可用于治疗难治性癫痫和药物治疗无效的难治性抑郁症。

根据最近研究表明，tVNS与微生物群-脑-肠轴相关，该轴调节介导抗抑郁作用的大脑区域(例如杏仁核，腹侧纹状体，背侧纹状体和腹侧前额叶皮质)与与脾神经相连的肠之间的关系，被认为可减轻炎症反应[15，16]。也有研究表示复发性MDD可能是因为患者存在慢性炎症或免疫失调[17]先天性免疫激活和炎症是炎症指标升高的抑郁症患者亚组的病理生理机制，免疫炎症途径的激活可能影响单胺能和谷氨酸能神经传递，并至少在一部分患者中促成MDD发病机制[18，19]。在抑郁发作期间，促炎细胞因子的水平升高，例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)，白介素(IL)-6，IL-1和C反应蛋白(CRP)[20，21]。tVNS治疗MDD的潜在机制可能与神经炎性致敏作用的持续抑制有关，且tVNS 还能使抑郁症患者右侧杏仁核和左背外侧前额叶皮质之间静息态功能连接(resting-state functional connectivity，rsFC)增加[22]。

动物实验中，在转基因大鼠模型中，tVNS能通过触发其褪黑素的分泌来缓解Zucker糖尿病大鼠(Zucker Diabetic Fatty rats，ZDF)抑郁样行为，常规的抑郁症模型大鼠中tVNS通过下丘脑-垂体肾上腺轴(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis，HPA 轴)来改善CUMS大鼠的抑郁样行为[23]。

6 tVNS治疗创伤后应激障碍的机制

创伤后应激障碍(Post-Traumatic Stress Disorder，PTSD)目前主流的治疗方法仍然是药物治疗和心理疗法，药物对PTSD的症状有缓解作用，但不能根治，停药后容易复发。PTSD的主流心理疗法是暴露疗法，对部分符合创伤后应激障碍诊断标准的患者有效，然而此治疗对治疗师的要求比较高，实际使用过程中可能会对患者造成二次伤害，而且对相当多的患者来说心理疗法疗效并不显著[24]。

tVNS在PTSD的治疗中逐渐崭露头角，动物实验中，有学者将tVNS作为暴露疗法的辅助治疗手段在PTSD模型大鼠上进行验证，发现与单纯的暴露疗法相比，tVNS改善了大鼠每个PTSD症状群的症状，包括创伤再体验、焦虑加剧、高警觉状态、回避和社交退缩，有学者提出tVNS可通过使条件性恐惧的减少和消退来促进暴露治疗的进展[25]。

近年来神经调节方式治疗PTSD已成为研究热门，已有研究表明与健康人相比患有创伤后应激障碍的退伍军人心率变异性降低，自主神经控制能力减弱并且长期处于病理性的慢性高警觉状态[26]。而tVNS已经被证明能增加健康人的副交感神经活动；降低肌肉中交感血管收缩神经的活性，改善个体的自主神经控制，改善心率变异性(HRV)[27]。心率变异性较低还与重度抑郁、广泛性焦虑症、攻击性和创伤病史相关。而功能磁共振成像显示，tVNS激活了脑干中的孤束核(NTS)和蓝斑。边缘网络中的血氧水平依赖性信号也减少，特别是杏仁核、海马、扣带回后回、海马旁回和颞中上回[4，28，29]。孤束核活性的增高已被证明增加了高频HRV，降低了交感神经活性，这与社会功能的改善相关[30]。由于创伤后应激障碍症状的严重程度通常与自主神经觉醒相关，tVNS可能起到调节这种反应的作用，进而帮助治疗PTSD。

7 tVNS治疗自闭症的机制

患有自闭症(autism)的儿童目前主要接受行为疗法的治疗，但这些干预措施非常耗时(每周超过20 h)，费用昂贵(在美国每个儿童每年超过3万美元)，而且很大一部分儿童未能受益，从而限制了这些治疗的效果。在许多自闭谱系障碍(ASD)患者中，副交感神经系统失调，迷走神经活动性降低较为常见。迷走神经活动性降低与自闭症的限制行为和语言障碍都有某种程度的关联[31]。而迷走神经活动增强被证明预示着对自闭症患者日后生活中能有更好的沟通能力。tVNS疗法先前已被证明可以改善迷走神经反应不足，这表明tVNS疗法对副交感神经活动降低的自闭症患者的治疗是有益的。

tVNS疗法在训练期间参与可塑性激活的胆碱能和去甲肾上腺素能神经调节系统来增强康复训练的效果。刺激迷走神经提升蓝斑的活性和时相神经活动，蓝斑是中枢神经系统去甲肾上腺素的主要来源。tVNS对去甲肾上腺素系统的影响广泛，还增加了海马和皮质中去甲肾上腺素的水平[32，33]。此外，tVNS还显著增加了脑源性神经营养因子(BDNF)的水平，BDNF是一种与神经可塑性密切相关的神经营养因子，在自闭症患者中常可见到此因子失调[34，35]。针对这些神经调节系统的需求，去甲肾上腺素或胆碱能传递的减少阻断了tVNS在中枢神经系统的作用。蓝斑的损伤阻止了迷走神经依赖性癫痫发作的减少，而β肾上腺素能受体的拮抗则阻断了迷走神经依赖性的可塑性[36，37]。最近的临床研究为这些神经调节系统的重要性提供了更多的间接证据。在一项评估VNS与Tones联合治疗慢性耳鸣的研究中，未能从tVNS获益的患者大多是在服用干扰神经调节传递的药物，这些发现强调了胆碱能和去甲肾上腺素能系统在tVNS治疗中的重要性[38]。这些条件的改变，可能会使个体VNS的神经调节系统的参与会反过来降低疗效。或者，在训练过程中的特定时间使用tVNS重复地、强有力地激活这些神经调节系统的能力可能会显著提高神经系统的可塑性，并提升tVNS的辅助治疗效果。

8 tVNS治疗睡眠障碍的机制

随着社会的发展，越来越多的人正饱受睡眠障碍(sleep disturbance)的困扰，根据《2020年中国睡眠指数报告》79.3%的被调查者认为自身睡眠质量较差，需要得到改善。睡眠不仅受情绪的影响，还受体液和神经调节的影响。而tVNS通过对迷走神经的调控刺激中枢神经，能有效调节睡眠中枢，改善睡眠障碍。

tVNS能激活孤束核，进而投射至蓝斑、中缝核、丘脑、网状结构等睡眠调节中枢，通过对tVNS干预后患者睡眠的检测发现，患者睡眠质量有所改善，日间睡眠不足导致的情绪问题减少，通过做睡眠监测还发现tVNS 还能增加纺锤波(主要作用是抵抗外界环境对睡眠的干扰)和 δ 波数量，使夜间睡眠时间尤其是2期睡眠时间延长[39]。

tVNS通过对睡眠中枢的刺激，可引起γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素、五羟色胺酸等神经递质的增多，增加夜间睡眠质量，已有研究证明，tVNS能增加γ-氨基丁酸受体的活性，延长其有效作用时间，这可以使睡眠潜伏期缩短，并降低非快速眼动睡眠期的δ波[40]，而去甲肾上腺素对于睡眠的深度有着重要的影响，选择性剔除去甲肾上腺素的受体能减少睡眠期的δ波，说明去甲肾上腺素的水平可影响非快速眼动睡眠期[41]，tVNS能增加五羟色胺酸的释放，五羟色胺酸能干扰昼夜节律转换，从而缩短非快速眼动睡眠周期[42]，除此之外，tVNS可促进褪黑素分泌，褪黑素可帮助缩短睡眠潜伏期，减少觉醒次数，改善睡眠质量[43]。

9 小 结

相对于传统的VNS，tVNS使用更方便，过程更安全，操作更简单，有更广阔的临床应用前景，tVNS的作用机制也越来越清楚，在除心理疾病之外的其他神经疾病和精神心理疾病中的应用也越来越广泛，tVNS在睡眠障碍，耳鸣，精神分裂症中的应用也一步步得到了证实，而主要的问题就是tVNS面对不同疾病，不同患者的刺激参数和刺激时间仍然未得到具体认证，未来在tVNS的应用中针对不同病症取得相对应的具体的刺激参数和刺激时间，进一步拓宽tVNS在临床中的具体应用，更好的造福社会和人民！