可溶性鸟苷酸环化酶激动剂治疗慢性心力衰竭临床应用进展

陆军 金杰妮 王慧 胡静静 俞晴 蔡兆斌

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一种由多种病因引发的心脏结构和功能受损后的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降和心脏舒缩功能障碍的复杂临床综合征[1]，其过程是慢性、渐进性的，已成为全球范围内最常见的慢性疾病之一，发病率和病死率也呈逐年上升趋势[2]。据不完全统计，美国约有620万成年人患有CHF，截至2018年，有13.4%的患者死于CHF[3]。我国最新的流行病学调查结果显示，＞35岁的成年人中CHF患病率达1.3%，现有心力衰竭患者约890万人[4]。即使严格按照指南要求予心力衰竭患者最优药物治疗，部分患者仍存在心功能不全症状以及较差的预后。新型抗心力衰竭药物可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylyl cyclase，sGC）激动剂的发现为治疗CHF提供了新的选择，其可以在一氧化氮（NO）水平不足的情况下刺激sGC分泌或者与NO产生协同作用促进sGC分泌[5-6]。目前代表药物有维利西呱和利奥西呱。已有临床研究表明，CHF患者服用维利西呱能够降低其N末端脑钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，改善 LVEF，减少不良反应的发生，并且有较好的药物耐受性[7]。目前sGC激动剂的研发已经取得了较大进展，多种化合物已经开始进入随机对照试验阶段，并且取得了一定的成果。本文就近年来sGC激动剂治疗CHF的临床应用进展作一综述。

1 sGC激动剂的作用机制及发展历史

1.1 sGC激动剂的作用机制 sGC主要存在于血小板和血管平滑肌细胞中，是NO-sGC-环鸟苷酸（cGMP）信号转导途径的中心环节[8]。有研究显示，NO-sGC-cGMP轴是调控心血管系统的关键信号转导途径，因此sGC在心力衰竭、高血压和肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）等疾病的治疗中可能具有重要作用[9]。sGC对于NO具有高度亲和性。在体内，NO由多种一氧化氮合酶合成，包括内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）、神经元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）。在内皮细胞中，炎症因子通过刺激eNOS合成NO，随之NO往深层次浸润，触及平滑肌细胞，从而激活sGC，被激活的sGC通过C端催化域促进第二信使cGMP过度分泌，继而引起一系列心血管反应，包括血管舒张、白细胞聚集和血小板活性增加等[10-12]。

从结构方面分析，sGC本身为一种胞质异二聚蛋白，由α、β亚基和一个血红素基团组成[13]。NO通过与血红素基团中的亚铁离子结合，从而刺激sGC，使cGMP产生增加[14]。同时，sGC存在两种不同的状态，一种是含有血红素基团的sGC，另一种是无血红素基团的sGC。在炎症因子的刺激下，机体会产生大量的活性氧，这些活性氧会与有血红素基团的sGC结合，致使内部的亚铁离子氧化为三价铁离子，从而使得能结合NO的sGC数量减少，最后造成机体内NO的生物利用度降低[15]。有研究表明，NO的生物利用度降低或者代谢出现紊乱会导致心血管疾病的发生[16]，如心力衰竭、高血压和PAH。

1.2 sGC激动剂的发展历史 早在1994年，拜耳公司就已经开始研制一种能促进NO分泌从而使sGC激活的药物。其研究人员在遴选了将近2 000个化合物后，发现了一种可以不依赖NO、能直接促进sGC分泌增加的化合物。而在随后的研究中，发现该化合物在暴露于光照条件下，其刺激sGC的作用会大大增强，这也在一定程度上限制了该药物的更深一步研发[17]。在此之前，Yoshina等[18]也发现了一种不依赖于NO能够促进sGC分泌的化合物，而且该化合物不受光照的影响。此后研究人员对此进行研究，发现了一系列药物活性更稳定的化合物，包括现在正处于临床研究中的维利西呱和已用于治疗PAH的奥利西呱。这两种药物均属于血红素依赖性的sGC激动剂，具有双重特性，既可与NO产生协同作用，增加sGC对NO的敏感性，也可以在无NO的情况下，单独刺激sGC，从而促进第二信使cGMP的生成[17]。据报道，sGC激动剂于2013年在加拿大首次获得了市场批准，其主要用于治疗PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonaryhy pertension，CTEPH），以提高患者的运动能力，并延缓疾病恶化[19]。但由于其半衰期仅为5～10 h[20]，在心血管疾病中的应用存在一定局限性，期待未来的研究能够突破该限制，造福更多的心血管疾病患者。

2 sGC激动剂的临床应用

2.1 维利西呱 维利西呱是一种口服的sGC激动剂，针对维利西呱的研究目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。在2020年5月，Armstrong及其研究团队报道了一项针对射血分数降低型患者（HFrEF）的随机平行、双盲、安慰剂对照的多中心试验（VICTORIA试验）[21]，该试验入选了近期LVEF降低伴BNP或者NT-proBNP水平升高的心力衰竭患者，主要研究终点为因心血管原因死亡或因心力衰竭首次住院的发生率，共纳入5 050例患者，随机（1∶1）分组到维持剂量10 mg的维利西呱（美国默沙东，2.5 mg）+标准化治疗组或安慰剂+标准化治疗组，年龄为（67.3±12.2）岁，男性占 76.1%，85.7%的患者 LVEF＜40%。研究结果显示，在随访10.8个月时，维利西呱组因心血管原因死亡或因心力衰竭首次住院的发生率较安慰剂组下降了 10%（HR=0.90，95%CI：0.82～0.98，P＜0.05）。2020年10月，该团队再次报道了一项VITALITY-HFpEF随机临床试验[22]，其在6个月内，对789例LVEF达到45%或更高的慢性射血分数保留型患者（HFpEF）且具有纽约心脏协会心功能分级Ⅱ～Ⅲ级的患者进行2b期随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，以评估口服维利西呱对堪萨斯城心力衰竭调查表的身体极限评分（physical limitation score of the Kansas city cardiomyopathy questionnaire，KCCQ-PLS）的有效性。研究分为安慰剂组（262例）和口服维利西呱（美国默沙东制2.5 mg）10 mg组（263例）、15 mg组（264例），并按1∶1∶1随机分配。共有761（96.5%）例患者完成了24周的试验。研究数据及分析剂量相关效应显示，在HFpEF和近期代偿失调的患者中，进行24周治疗后，10 mg/d、15 mg/d的维利西呱试验组与安慰剂组KCCQ-PLS的评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），说明接受维利西呱治疗并不能改善KCCQ-PLS。两项研究均以白种人为主，也纳入了一定比例的亚洲人，对于我国的情况有一定的借鉴意义。第一项研究纳入的男女比例偏差较大，不利于对性别进行分析。在美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）2020年会/世界心脏病学大会虚拟会议上公布了VICTORIA研究的最新结果，即维利西呱可显著减少10%的主要结局指标，显示出维利西呱的有效性。

2021年2月Pieske及其研究团队发布一项关于维利西呱4种剂量对CHF和HFpEF患者的随机临床试验，该试验采取随机平行、安慰剂对照、双盲的多中心剂量研究方式，以评估维利西呱的最佳口服剂量方案[23-24]。其主要研究结果为NT-proBNP基线水平和左心房容积（left atrial volume，LAV）。该试验分为安慰剂组（93例）和口服维利西呱（BAY1021189）1.25 mg、2.5 mg、2.5～5 mg、2.5～10 mg组，维利西呱组（96 例）按 1∶1∶1∶1 比例随机分配进行为期12周的治疗。最后共有404（84.7%）例患者完成了12周的治疗和随访。研究结果显示，第12周时，维利西呱组和安慰剂组的NT-proBNP基线水平和LAV比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），说明维利西呱并没有明显改善NT-proBNP基线水平和LAV，但其具有更好的耐受性，有望改善HFpEF患者的生活质量，应进行进一步研究，以阐明其对HFpEF患者的潜在影响。因此，对于维利西呱在CHF患者中的应用前景需要更多更进一步的临床试验结果提供依据。

目前，美国已经首次批准了维利西呱用于心力衰竭和LVEF＜45%的患者的临床治疗[25]。当然，这也只是里程碑的第一步，维利西呱的应用前景需要更多研究人员去挖掘。

2.2 利奥西呱 利奥西呱目前主要应用于CTEPH的治疗，能够减轻右心室肥大，增加心输出量，并降低总肺阻力[26]。CTEPH属于肺栓塞的并发症，是导致右心衰竭和死亡的慢性PAH的主要原因[27]。目前针对CTEPH的治疗手段有限，主要是进行肺动脉内膜切除术，然而并非所有的患者都适用于手术治疗[28]，因此积极研发口服性治疗药物具有极大的临床价值。2016年9月Mascherbauer团队报道了一项DYNAMIC研究[29]，该研究是一次项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心的Ⅱb期临床试验，以评估利奥西呱在PAH HEpEF患者中的安全性及血流动力学效应。主要研究结果是第26周后通过右心导管检查测量静息心输出量相对于基线的变化。研究将118例受试者随机分为安慰剂组和口服利奥西呱（德国拜尔）0.5～1.5 mg、3次/d组，进行为期26周的治疗。由于该试验未公开相关数据，但其公布的结论为：与安慰剂相比，在无心率和收缩压显著变化的情况下，利奥西呱能显著改善心输出量，并且还能有效改善患者的生活质量。

2020年11月，Rüdebusch团队发布了一篇关于利奥西呱可缓解心力衰竭的动物实验报道[30]。通过对8周雄性C57BL/6N小鼠（德国苏尔兹菲尔德查尔斯河实验室，RRID:MGI:5651595）进行横向主动脉弓缩窄（transverse aortic constriction，TAC）术或假手术，进行3周的慢性压力超负荷诱导建立心力衰竭、心室肥大模型，该试验分为安慰剂（TAC、假手术）组和利奥西呱（德国拜耳）（TAC、假手术）组，各组（6例）按1∶1∶1∶1比例随机分配进行为期8周的治疗，每周通过超声心动图评估心脏功能。试验结果显示，与安慰剂组相比，经过5周的利奥西呱治疗可以使小鼠LVEF从32.0%±4.1%提高至43.4%±6.0%（P＜0.01），左心室质量与体重之比从（6.1±0.3）mg/g下降至（5.5±0.4）mg/g（P＜0.01）。RNA 测序显示，利奥西呱可以减少心肌应激和重塑基因（例如Nppa、Nppb、Myh7和胶原蛋白）的表达，并减弱了与心肌肥大和心力衰竭相关的生物途径的激活。因此，利奥西呱能够逆转主动脉缩窄引起的心力衰竭和重塑。然而，该药物的研究目前仍处于动物实验阶段，对于利奥西呱能否改善心力衰竭和心室肥大，需要更多的临床研究来提供证据。

目前FDA已批准利奥西呱应用于PAH的治疗[19]，并大力研究该药物其他领域的作用，如德国拜尔公司已完成的对雷诺综合征的2期临床试验和Mark Gladwin团队正在进行的对镰状细胞病（sickle cell disease，SCD）的2期临床试验等[31-32]。因此利奥西呱的临床应用开发具有很大的潜力。

3 sGC激动剂药物安全性

目前针对sGC激动剂的临床安全性方面，相关领域学者也进行了多项随机临床试验。经典的VICTORIA试验同样关注了与sGC激动剂相关的不良事件[33]，提示sGC激动剂使用过程中需要关注的安全性问题：（1）症状性低血压：维利西呱组（美国默沙东，2.5 mg）和安慰剂组的发生率分别为9.1%和7.9%。基线收缩压在维利西呱组和安慰剂组分别为121.2和121.5 mmHg，试验的前16周内两组收缩压均较前下降（维利西呱组下降幅度大于安慰剂组），之后有所好转。（2）晕厥：维利西呱组和安慰剂组的发生率分别为4.0%和3.5%。（3）贫血：维利西呱组的发生率较安慰剂组高出1.9%。基线血红蛋白水平在维利西呱组和安慰剂组分别为（133±19）和（134±19）g/L。在第16周时，血红蛋白水平与基线相比的变化分别为（-3.8±12.7）和（-1.4±13.0）g/L。除此之外，维利西呱的不良反应还包括急性肾损伤和消化道出血等，但是差异无统计学意义。之前德国也进行过一项关于维利西呱的安全性试验[34]。该研究将无心血管疾病的患者分为口服维利西呱 1.25、2.5、5、7.5、10 mg组，按 1∶1∶1∶1∶1 比例随机分配进行治疗，试验过程中无受试者中途退出或产生严重不良反应，且随着口服维利西呱浓度的上升，受试者血药浓度-时间AUC的增加没有呈正比例相关，结果显示口服维利西呱具有较好的安全性。所以，与传统联合抗心力衰竭治疗相比，新sGC激动剂治疗具备一定的安全性，当然，这也需要更多的随机对照研究进行论证。

CHEST-1和PATENT-1等试验[35-36]对利奥西呱的安全性进行了分析，结果显示，利奥西呱组在服用推荐剂量的情况下耐受性较好，但与安慰剂组相比，不良事件的发生率高出了3%，这些事件包括头痛（27%比18%）、消化不良和胃炎（21%比8%）、头晕（20%比 13%）、恶心（14%比11%）、腹泻（12%比8%）、低血压（10%比4%）和呕吐（10%比7%）。而这些不良反应可能是由利奥西呱的舒血管作用导致的。当利奥西呱的服用剂量是推荐剂量的3倍时，其对大鼠具有致畸性和胚胎毒性，而且利奥西呱及其代谢产物可存在于大鼠的乳汁中。但尚不清楚在人乳汁中是否会存在，因此在孕妇或者产妇中不推荐使用该药物，防止对胎儿或婴儿造成伤害，对于已经服用该药物的女性，应采取避孕的方法。

4 总结与展望

在过去的二十年里，大量的研究提供了有关sGC调控的重要信息，对NO-sGC-cGMP轴进行了深入的认识，通过研究sGC的作用机制，为CHF的治疗提供了更多的药物选择。在现有的基础上，sGC激动剂的临床安全性和有效性得到了一定程度的肯定。事实证明，由sGC激动剂触发cGMP的产生可能对CHF的治疗具有更为广阔的市场前景。但是，对于sGC激动剂的临床应用证据还不是很充分，这需要更多的临床Ⅲ、Ⅳ期试验来明确其药效和对预后的影响。总之，sGC激动剂具有其独特的作用方式，在心血管疾病及其他疾病治疗中具有广泛的应用潜力，需要科研人员进行深入研究来进一步开发。