遗传性血管性水肿防治进展

管志伟，李钦峰

（天津市儿童医院，天津 300400）

遗传性血管性水肿（Hereditary angioedema，HAE）是一种罕见的常染色体显性遗传病，临床上以反复发作、难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特点，水肿可发生在任何部位，其中最致命的是上呼吸道黏膜水肿，可导致呼吸道阻塞，引发窒息甚至危及生命；其次水肿累及胃肠道黏膜及其他腹部脏器时，可表现为剧烈腹痛，伴恶心、呕吐，与外科急腹症很难鉴别，可能导致不必要的腹部手术。由于HAE发病率低，极其罕见，临床常易误诊误治，严重影响患者的生活质量和寿命，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。为了提高对该病的认识和重视程度，现将此病的概况及防治进展阐述如下。

1 HAE的概况

HAE最早于1876年由Milton首先描述，在1882年Quincke命名为“血管神经性水肿（Angionurotic edema，ANE）”[1]，1888 年 Oslar[2]首次在临床和遗传学上描述了该病，将其命名为“遗传性血管神经性水肿（Aereditary angionurotic edema，HANE）”。1963 年，Donaldson 等[3]首先发现 C1酯酶抑制物（Complement 1 esterase inhibilor，C1-INH）在HANE病理生理学中起到关键作用，历时75年。自他们取得里程碑式的突破以来，这一遗传性疾病的研究取得了重大进展。其中最重要的一点是，当“神经性”或神经因素的作用被认为太小而不能引起水肿时，删除了“神经性”一词，该疾病的名称被改为“HAE”。HAE的患病率约为1.5/100 000[4]，全美国只有约6 000～10 000例患者，我国目前尚无流行病学数据。

2 发病机制

随着分子遗传学领域的不断扩展，对HAE病理生理学基础研究的不断深入，HAE主要分为以下几个类型：①C1-INH缺乏的遗传性血管性水肿，基因分子生物学机制为：C1-INH编码基因11号染色体q11-13.1突变，SERPING1单基因突变，导致C1-INH缺乏（Ⅰ型，普通型）或功能缺陷（Ⅱ型，变异性），根据人类基因突变数据库，截至2018年年中，C1-INH基因（SERPING1）区域已报告450多个不同的突变[5]。②因子Ⅻ、纤溶酶原基因（PLG）[6]突变，HAE-PLG患者以面部和舌体肿胀为多见。③血管生成素-1基因（ANGPT1）突变[7]。④致病基因不明的HAE[8]。C1-INH是血浆中一种光谱丝氨酸蛋白酶抑制剂，是血浆中补体、纤溶、凝血和激肽形成几大系统的重要调节因子，主要在肝实质内合成。2002年Han等[9]首先通过动物实验证明缓激肽为HAE病理生理学的主要介质，起主导作用。补体调节蛋白C1-INH的缺乏减少了对接触激肽系统激活的控制。当接触系统激活时，酶原因子FXⅡ（FXⅡ）和血浆前激肽释放酶（PKK）相互切割，产生活性蛋白酶FXⅡa和PKK。PKK切割高分子质量激肽原释放缓激肽。缓激肽与B2受体（BKB2）结合，释放一氧化氮（NO）、前列环素和内皮源性超极化因子，这些介质引起血管舒张、血管通透性增加和平滑肌收缩，进而导致液体外渗和血管水肿。

3 治疗

HAE发病的炎性介质不是组胺，因此传统的抗组胺药物、糖皮质激素和肾上腺素治疗无效。HAE的治疗主要包括发作期的急性治疗和缓解期的预防治疗。传统治疗药物主要包括弱化雄激素、抗纤维蛋白溶解剂，新鲜冷冻血浆（FFP）。随着对HAE病理生理学机制的不断探索，为HAE的诊断和治疗开辟了新的前景，最近开发了越来越多可以视为靶向治疗的药物。这些药物用于发作期的急性治疗，可快速、安全、有效缓解HAE的临床症状。下面分别进行详细介绍。

3.1 发作期的急性治疗

3.1.1 选择性缓激肽B2受体拮抗剂 艾替班特：是一个合成的、包含10个氨基酸的多肽，与缓激肽结构类似，是一个强效的、选择性的缓激肽B2受体拮抗药，其能阻止缓激肽与其B2受体结合，从而对急性发作期HAE患者急性治疗。本品于2008年9月首次在德国上市，同年10月在英国上市，2011年8月美国食品和药物管理局（FDA）批准其为18岁及以上成年人C1-INH缺乏型HAE急性发作期对症治疗用药[10]。

3.1.2 激肽释放酶抑制剂 艾卡拉肽（Ecallantide）：是Dyax公司研制的人血浆激肽释放酶抑制剂，是一种有选择性、可逆性的强效血浆激肽释放酶抑制剂，能减少高分子质量激肽原转化为缓激肽。2009年底被FDA批准用于治疗16岁及以上患者HAE急性发作，对皮肤、胃肠及喉部的血管性水肿均有较好效果，成为美国首个治疗HAE急性发作的皮下制剂[11]。

3.1.3 C1-INH浓缩剂 Berinert：1985年德国csL Beong公司用巴氏消毒法从人血浆中得到纯化C1-INH冻干制剂，1单位浓缩剂对应1 mL新鲜血浆中C1-INH平均量。2009年FDA批准用于青少年及成人HAE患者急性腹痛发作及面部血管性水肿，2012年又增加了用于喉部血管性水肿的适应症。Berinert也被批准用于接受过医疗专业培训后的患者自我使用[11]。这是美国首个获准用于急性发作的治疗药物。

以上药物尚未在我国批准上市，目前我国对急性HAE的治疗主要是应用FFP。FFP含有C1-INH，可缓解包括皮肤水肿、喉头水肿及胃肠绞痛等HAE急性发作症状，但少数患者腹痛症状反而加重，因为血浆含有能够消耗已有C1-INH的基质蛋白或因血浆中含有导致水肿的血浆蛋白酶及其底物从而加重血管性水肿[12]。水肿急性发作后，给予2～3 U FFP，约30 min到数小时后，水肿逐渐消退。

3.2 缓解期的预防治疗 预防治疗主要包括短期预防和长期预防。短期预防适用于避免某一次即将可能诱发急性水肿所采取的措施。目前国内推荐的方法是在诱发因素发生前5 d给予达那唑或者氨甲环酸，持续使用至诱发因素终止后2 d。长期预防适用于所有明确诊断的患者，目的是减少HAE对日常生活的影响，防止致命性水肿的发生。我国长期预防的常用药物包括：①弱化雄性激素，如达那唑、司坦唑醇、羟甲烯龙等；②抗纤溶药物，如氨基己酸和氨甲环酸，此类药物虽不如雄激素疗效显著，但可作为孕妇的选择。

抗人血浆激肽释放酶-拉那德鲁单抗（Lanadelumab）的全人重组单克隆IgG1型抗体已被开发用于预防HAE发作。Lanadelumab的引入是预防的一个里程碑，因为这种药物是用于皮下注射的，而且其长期作用允许1个月给药1～2次，这对患者来说是相当便捷的[13]。

4 新疗法开发

目前，口服药物已成为开发主流。3个新的治疗目标成为焦点：前激肽释放酶、SERPING1基因和凝血因子Ⅻ。第二和第三阶段实验研究是口服激肽释放酶抑制剂BCX7353用于急性治疗和预防HAE发作[14]。IONIS-PKKRx，以PKK为靶点，制备了一种单链反义寡核苷酸（ASO），并在小鼠体内进行了检测。PKK、ASO选择性降低肝脏mRNA表达和血浆蛋白水平。在一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的第一阶段研究中，接受电离PKKRx治疗的健康志愿者的PKK水平实现了剂量依赖性降低[15]。由于FXⅡ是血浆接触系统的主要发起者，有人推测抗-FXⅡa抗体对FXⅡa的抑制可能阻止HAE发作。在一项为期36 d的研究中，一种完全人IgG4型重组单克隆抗体（CSL312）在单次给药后表现出较长的血浆半衰期，并延长了FXⅡa活性的抑制，可有效阻止C1-INH缺乏型HAEⅠ/Ⅱ型患者，甚至正常C1-INH的HAE患者血浆样本接触活化后缓激肽的形成，进而减少血管性水肿的形成[16]。

最近，一种新型的腺相关病毒介导（AAV）基因治疗已经发展起来。在一项新的小鼠HAE模型中，单次给药编码人C1-INH的AAV基因转移载体可提供持续的循环C1-INH水平和显著降低的血管通透性，这一点通过分析静脉注射的伊蓝染料在多个器官中的外渗得到了证实。早期的结果是令人鼓舞的，但是正式药物安全性和毒理学的研究也是必要和慎重的[17]。

尽管在HAE的治疗方面有了显著进展，但主要是针对C1-INH缺乏型HAE的治疗，随着对HAE病理生理过程不断的深入了解，可能会发现新的治疗靶点，为新制剂的研发提供可能。