尖锐湿疣治疗进展

谷永革

（天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

尖锐湿疣（CA）是由人乳头瘤病毒（HPV）引起的以生殖器、会阴、肛门等为主要发病部位的性传播疾病（STD），主要是HPV-6、HPV-11等与本病有关。HPV通过皮肤黏膜的微小破损进入人体，可潜伏在上皮基底细胞间，在表皮细胞层复制，然后侵入细胞核，引起细胞迅速复制分裂，同时伴有病毒颗粒的繁殖和传播，形成有特征性的乳头瘤样改变。性接触为本病的主要传播途径，少数人可通过日常生活用品（如内裤、浴盆、浴巾等）非性传播途径而感染。近年来该病发病率逐年上升，是我国最常见的性传播疾病之一。CA传染性强，容易复发，需长时间反复治疗，严重影响患者的日常生活。目前，本病的治疗方式多种多样，如何增加远期疗效、降低感染机会已成为目前研究的热点。现就CA治疗近况讨论如下。

1 局部药物疗法

1.1 鬼臼毒素酊 鬼臼毒素酊为小聚科桃儿七根茎部提取的有效成分，1990年世界卫生组织（WHO）推荐0.5%鬼臼毒素酊配为治疗CA的一线药物。鬼臼毒素酊能抑制培养的正常人皮肤角质形成细胞和宫颈癌上皮细胞的脱氧核苷掺入和脱氧核糖核酸（DNA）合成，阻碍其分裂和增殖，使之坏死脱落。周凡[1]外用鬼臼毒素酊治疗CA取得较好疗效，笔者在临床工作中发现，鬼臼毒素酊治疗后复发率高，不良反应多，但是治疗费用少，患者可以自行用药，方便使用，患者依从性高，可以适度应用。

1.2 思可得（Solcoderm） 思可得是一种多种酸复合制剂，活性成分有硝酸、乙酸、草酸、乳酸和硝酸铜。临床研究显示思可得对CA有良好的治疗效果，目前已在德国等欧洲国家上市。王爱平等[2]采用思可得治疗CA，并与0.5%鬼臼毒素酊对照，进行随机开放、平行对照、多中心的临床试验，结果显示思可得治疗CA与鬼臼毒素酊疗效相似，但思可得作为一种腐蚀性药物，所治疗疣体不应过大，以免创面出现溃疡，愈后留下疤痕。

1.3 咪喹莫特（Imiquimod） 咪喹莫特是人工合成的非核苷类异环胺类药物，其本身没有抗病毒功能，但可通过免疫旁路刺激某些细胞因子如干扰素（IFN）-α、IFN-β、白细胞介素（IL）-8等的产生，从而激活某些低活性的免疫细胞，可刺激机体产生针对感染HPV细胞的免疫应答，最终消除病毒感染而达到治疗CA的目的。近年来有研究发现咪喹莫特的最佳频率是每周3次，顾恒等[3]应用咪喹莫特乳膏对258例肛周及外生殖器CA进行治疗，随机、双盲、多中心研究，受试者每周3次外擦5%咪喹莫特乳膏，疗程8周。疣体完全消退者继续随访1个月以观察复发率。结果显示5%咪喹莫特治疗肛周及外生殖器CA疗效好，安全性好，使用方便。笔者在临床治疗中发现，咪喹莫特对皮肤刺激较大，常出现局部红肿、糜烂等刺激反应，停药后缓解，因此，使用该药物需注意观察其药物反应，注意保护皮损周围正常皮肤，如果刺激性较大，可以适度增加用药间隔时间。

1.4 足叶草酯毒素与三氯醋酸 足叶草酯毒素可使HPV感染的细胞停止生长、坏死而脱落以达到治疗目的。三氯醋酸通过蛋白凝固的作用破坏疣体。阿依尼沙.托合尼牙孜等[4]应用足叶草酯毒素与三氯醋酸治疗CA均取得较好疗效。足叶草酯毒素与三氯醋酸均可引起少量皮肤不良反应，治疗中需注意保护正常皮肤与黏膜组织，治疗后保持创面清洁和避免刺激创面，将有助于创面恢复。

1.5 聚甲酚磺醛 聚甲酚磺醛为带有很强阴性电荷的高酸物质（pH值6.0），毒性极低，是一种新型的广谱抗菌药物，通过髙酸致蛋白质凝固作用，可选择性作用于带有正电荷的病变组织及坏死组织，使病原菌、原虫收敛、萎缩，引起坏死组织凝固脱落，有广谱抗菌、杀菌、抗病毒作用，不损伤正常上皮，还有使血管收缩及血浆蛋白凝固的作用，不引起过敏反应及耐药性，可多次用药以消除疣体。通常有聚甲酚磺醛阴道栓及聚甲酚磺醛溶液两种剂型。冯世军等[5]应用聚甲酚磺醛阴道栓联合微波治疗宫颈CA，结果显示该治疗安全可靠，患者自己给药顺从性高。笔者在临床治疗中发现，聚甲酚磺醛溶液有较好预防复发的作用，但是该药浓度较高，需稀释后使用，否则可能会腐蚀局部皮肤，形成糜烂、溃疡不易愈合。患者可根据自身适应性，适度调整浓度，用药后轻度脱皮而无较大刺激为度，以期达到最佳疗效。

1.6 重组人干扰素 重组人干扰素α-2b有广谱抗病毒、抑制细胞增殖以及调节免疫等作用。IFN通过与细胞表面的特异性膜受体结合，导致各种细胞反应，包括抑制病毒感染细胞中病毒的复制、抑制细胞增殖及一系列免疫调节作用，如增强巨噬细胞的吞噬作用、增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性T-细胞和自然杀伤（NK）细胞的功能。Syed等[6]应用人白细胞来源的α-干扰素凝胶治疗女性阴道内CA取得明显疗效，4周疗程时干扰素凝胶组的治愈率达73.3%，而安慰剂组只有10%的患者疣体自然消退。杨池梅等[7]研究发现应用重组人干扰素凝胶辅助治疗CA的临床效果明显，不仅提高病毒清除率，调节Th1/Th2细胞因子的平衡，而且降低了复发率，安全性高，值得推广。笔者在临床工作中观察到，重组人干扰素α-2b凝胶疗效缓慢，但刺激性小，对于亚临床及潜伏感染、预防复发等有肯定疗效。

2 物理疗法

2.1 手术治疗 适用于单发或巨大型CA。汤依晨等[8]对巨大型CA进行疣体蒂部切除法治疗，出血明显减少，手术时间明显缩短，方法简便、有效。笔者在临床工作中发现，除巨大型CA外，男性患者阴茎包皮前端疣体泛发者可行包皮环切术，此治疗相对简单，复发率低，总体费用少。

2.2 冷冻治疗 液氮冷冻治疗CA是利用液氮产生低温，细胞内冰晶形成，细胞脱水，脂质蛋白复合物变性及局部血液循环障碍等使病变组织坏死达到治疗的目的[9]。肉眼可见疣体可以冷冻治疗，对亚临床及潜伏感染却无能为力，同时病毒在冷冻和解冻状态下仍可生存，故复发率高[10]。笔者在临床工作中发现，冷冻治疗后疼痛明显，复发率高，不宜作为首选治疗。

2.3 CO2激光治疗 CO2激光是利用高能激光束产生的局部高温来切割、汽化或凝固病变组织烧灼疣体，有杀灭病损区病毒，治疗准确性高的特点，但易出血及感染。烧灼过浅易复发，过深易形成疤痕，使尿道、阴道等不易暴露部位的CA治疗受到限制，且复发率亦较高[11]。

2.4 5-氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT） ALAPDT是利用ALA及相应光源，通过光动力学反应选择性破坏病变组织的治疗技术。ALA是体内血红蛋白合成过程的前体物质，在细胞内可转化为原卟啉Ⅸ等卟啉类物质，在635 nm的红光照射下能产生活性氧并选择性杀死增生活跃的细胞[12]。研究表明，ALA-PDT能显著降低CA的复发率[13]。笔者在临床工作中发现，ALA-PDT对于尿道内CA有肯定疗效，反复率显著降低；但对于皱褶部位疗效较差，可能和药物吸收不充分，光照有死角有关系。PDT治疗费用较高，影响临床使用。

2.5 电凝或电灼术 高频电灼术采用电能转化为热能的作用，由于操作时不能十分均匀地作用于疣体及根部皮肤，遗漏部分病毒不能被完全杀灭，易引起CA复发。吴琦琦等[14]应用疣迪擦剂联合高频电灼术治疗CA取得较好疗效，其研究结果显示疣迪组痊愈率48.18%，电灼组痊愈率50.89%，联合组痊愈率94.64%。可见，CA的治疗宜采取综合治疗方可取得满意疗效。笔者在临床治疗中发现，电灼术操作简单，适用于大多数CA患者，缺点是易复发。故应该在电灼术后，积极外用药物处理局部可能存在的亚临床感染，以减少复发概率。

2.6 红蓝光照射 有研究表明温热可以提高T、B淋巴细胞以及NK细胞的活性，影响免疫效应细胞如淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞和粒细胞等的再分布，从而发挥对机体免疫功能的调节作用[15]。进一步的研究显示，温热可能通过促进朗格汉斯细胞的迁移和增强抗原提呈能力，促进朗格汉斯细胞通过真皮向局部淋巴结迁移，在局部细胞免疫应答中发挥作用。温热能够有效治疗HPV感染皮肤病，可能是协助增强了机体免疫系统的作用。这可能是温热能够有效治疗HPV感染皮肤病的机制之一[16]。

3 系统性药物治疗

3.1 西药治疗

3.1.1 伐昔洛韦 临床工作中，有些医师利用伐昔洛韦干扰病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA复制的特性，联合物理治疗，治疗CA，取得较好疗效，复发率降低[17]。但是，伐昔洛韦主要是针对疱疹病毒的药物，对于HPV治疗效果有待进一步试验，故不提倡作为首选治疗。

3.1.2 膦甲酸钠 膦甲酸钠为广谱抗病毒药，是无机焦磷酸盐的有机类似物。膦甲酸钠能够非竞争性地阻断病毒DNA聚合酶的磷酸盐结合位点，阻止焦磷酸盐从三磷酸脱氧核苷中分离，抑制病毒DNA合成。在体外对人合胞体病毒等有抑制作用，不需要被胸腺嘧啶激酶或其他激酶激活（磷酸化）。HPV为DNA病毒，有医师利用膦甲酸钠抑制病毒DNA合成的特性治疗CA，取得满意疗效[18]。膦甲酸钠说明书未提及HPV，对于HPV疗效有待进一步试验，故不提倡作为首选治疗。

3.1.3 重组人干扰素α-2a 重组人干扰素α-2a有广谱抗病毒、抑制细胞增殖和提高免疫功能等作用，主要用于HPV感染性疾病及人疱疹病毒-8引起的Kaposi肉瘤治疗；也可用于治疗乙型肝炎和丙型肝炎。重组人干扰素α-2a通过诱导细胞产生抗病毒蛋白，发挥抗病毒作用。主要作用于：①蛋白激酶，使病毒蛋白起动因子eIF2a磷酸化失活，抑制转运核糖核酸（tRNA）同核糖体结合，抑制病毒蛋白合成；②2’-5’寡聚腺苷酸合成酶系统，激活核酸内切酶，降解病毒信使核糖核酸（mRNA）。③Mx蛋白，与三磷酸鸟苷（GTP）结合，有内在GTP酶活性，在转录水平抑制流感病毒复制。临床工作中，重组人干扰素α-2a对于消除亚临床感染状态和改善CA患者的细胞免疫功能也有肯定的作用[19]。但因其不良反应较多（如流感样症状、骨髓抑制和肝功能异常；少数有胃肠道反应、心血管症状及引起自身免疫性疾病），不提倡作为首选治疗。

3.1.4 免疫调节剂 免疫调节剂（如胸腺肽、转移因子、匹多莫德、脾氨肽等）在临床治疗CA时，有较好的辅助治疗作用，能够有效调节机体免疫，促进机体杀伤HPV病毒，较大程度减少复发概率[20]-[23]。笔者在临床治疗中也发现，免疫调节剂疗效肯定，能够有效减少复发。

3.2 中药

3.2.1 中药熏洗 中药外用熏洗法是通过药物直接作用于局部而起作用，因此患处与药液接触一定时间后，改善了局部血液循环及组织渗透性，促进了药物的吸收，促进了局部免疫反应。丁杨峰等[24]在CO2激光治疗前后采用中药熏洗治疗肛周巨大型CA取得较好疗效，并可缩短治疗时间，预防创面感染，降低复发率。

3.2.2 派特灵 派特灵（中国医学科学院北京派特博恩公司生产，配套产品主要有沙棘籽油、洁尔洗液），主要成分为金银花、蛇床子、大青叶、苦参、鸦胆子、白花蛇舌草等。其中鸦胆子有抑制HPV增殖和清除HPV的作用；大青叶有广谱的抗菌及抗病毒作用；苦参可以干扰、阻止HPV的DNA成，抑制病毒的生长与繁殖，引起疣体坏死而脱落，蛇床子止痒杀菌；五倍子收敛腐蚀、剥脱角质、制病毒；金银花清热解毒；黄芪扶正固本、补气祛毒、抗病毒和增强细胞免疫[25]。派特灵通过其清热解毒、祛风除湿、软坚散结、抗病毒肿瘤、提高机体免疫力作用对治疗CA效果良好。部分医师在临床工作中利用派特灵治疗CA取得较好疗效[26-28]。笔者在临床工作中也发现，派特灵对于CA的治疗有肯定疗效，能最大限度的减少复发，尤其是一些特殊病例，比如同性恋患者肛管内CA、糖尿病患者（血糖较高，不宜手术治疗）及巨大型CA，派特灵有较大治疗优势。但该治疗费用较高，限制其使用。

3.2.3 斑蝥素乳膏 主要成份为斑蝥素，斑蝥的提取物及衍生物主要为斑蝥素、去甲斑蝥素、斑蝥酸钠和甲基斑蝥胺等。斑蝥有抗肿瘤、抑制核酸、蛋白质合成，抗病毒、抗菌作用，以及免疫增强和促雌激素样作用。有助于从根本上去除CA之病因。因为斑蝥有毒性，所以仅适用于小的疣体，临床治疗中可以联合现代医学的物理方法，对较大疣体采用手术切除后涂抹斑蝥素，用于治疗和预防复发[29]。笔者在临床工作中发现，斑蝥素乳膏刺激性较大，不可大面积应用，否则易起大水疱，皮肤损伤大，造成不必要的痛苦。

3.2.4 中药口服 中医认为CA多为正虚邪侵，湿毒凝滞于肌肤所致。临床工作中，采用手术、激光、冷冻等物理治疗基础上给予中药煎剂清热解毒抗炎、软坚散结，佐以收涩枯疣等治疗，可以减少CA的复发。何秀堂等[29]应用中药经典方剂“龙胆泻肝汤”加减内服及外洗治疗CA也取得满意疗效。中药临床疗效肯定，但须中医辩证准确，需要医者们在临床治疗中积极探索。

4 结语

CA作为临床常见病、多发病，治疗方式多种多样。笔者在临床工作中因地制宜，总结了一些经验如下：巨大型CA宜首选手术切除，然后配合外用药物治疗；若有糖尿病等消耗性疾病，首选派特灵进行治疗；若同性恋患者肛管内有疣体亦首选派特灵治疗；尿道CA首选PDT治疗，若疣体较大可以先电灼，待伤口恢复后再进行PDT治疗，一般进行3～5次PDT即可；对于外阴及肛周普通疣体可以首先进行CO2激光治疗或电灼等物理治疗去除疣体，然后用聚甲酚磺醛溶液配水冲洗局部，外涂重组干扰素α-2b凝胶；部分患者疣体较小，可以选择鬼臼毒素酊、咪喹莫特乳膏或斑蝥素乳膏进行治疗（注意这几种药物的刺激性较大，提前告知患者注意事项）。中医中药在CA治疗中有独特优势，临床工作中，应积极使用一些经方，不断探索自己的治疗经验。同时，所有患者都要注意生活规律，心态乐观，提高免疫力（配合增强免疫药物）。笔者通过采用上述综合治疗手段，对于增加治愈率，增加远期疗效、降低感染机会，减少复发等取得肯定疗效。