右美托咪定在小儿体外循环手术中的应用和脑保护作用研究进展

2021-01-02兰江丽冯继峰郑剑秋

中国体外循环杂志 2021年4期

兰江丽，冯继峰，郑剑秋

先天性心脏病（congenital heart disease CHD）是最常见的先天畸形，一项广西壮族自治区169 万例胎儿主要出生缺陷的研究中，复杂CHD 发生率排在首位为 0.9‰［1］。随着外科技术水平的发展和心肺转流（cardiopulmonary bypass， CPB）技术的广泛运用［2］，大多数CHD 患儿均能在早期接受手术治疗。虽然手术治疗效果良好，但术后并发症亦是大家关注的重点。婴幼儿心脏手术后神经系统并发症发生率在2%～25%，是其术后致死、致残的重要原因［3］。右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是一种临床多用途药物，主要通过高选择性、短效激活α2－肾上腺素受体介导其多种效应［4］，在儿科心脏手术麻醉中具有多种应用［5］，同时有关DEX 具有潜在器官保护效应为当下研究的热点。探索DEX 的脑保护作用对提高 CHD 患儿的术后生存率及生活质量有积极的意义，本文就DEX 在小儿CPB 下心脏直视手术中的应用及其脑保护作用的相关研究进展进行综述。

1 DEX 在小儿CPB 下心脏直视手术中的应用

虽然DEX 目前尚未获得美国食品药品监督管理局批准用于儿童，但它在儿科领域（超过说明书）应用范围取得了一定的进展，如在小儿CPB 下心脏手术麻醉中有不同的临床应用，并表现出许多优秀的治疗效果［5－7］。甚至在婴幼儿 CPB 下心脏手术中亦可以安全使用，Zimmerman 等［8］研究了 CPB 对婴幼儿DEX 的清除率和分布容积、镇静效果及耐受程度的影响，从而提出了接受CPB 手术的婴幼儿使用DEX 剂量建议。 Zuppa 等［9］的一项多中心研究则纳入 122 例 0 ～ 180 d 在 CPB 下手术的 CHD 患儿，确定DEX 婴幼儿的药物代谢动力学（pharmacokinet⁃ics，PK），建立并验证PK 模型和剂量，为麻醉医师在婴幼儿CPB 手术麻醉时采用适合的DEX 剂量策略提出建议。

1.1 DEX 作为麻醉前用药 DEX 作为麻醉前用药，具有不同于成人的多样化的给药方式及作用。Faritus 等［10］的研究证明了CHD 患儿入手术室前45 min 口服 DEX 2 μg／kg，相比于口服咪达唑仑 0.5 mg／kg（总量＜15 mg），焦虑评分更佳和更易接受面罩。而 Messeha 等［11］的研究证明 CHD 患儿麻醉诱导前 30 min，DEX 滴鼻 0.1 μg／kg 在镇静分数、焦虑分数、儿童与父母的分离分数等指标均优于咪达唑仑 0.2 mg／kg。

1.2 DEX 作为术中全身麻醉辅助用药 DEX 作为术中全身麻醉辅助用药，越来越多的证据证明其可产生一系列有益的效应。一项较早前的研究阐述了在30 例CPB 心脏手术的小儿患者DEX 的应用效果，发现应用 DEX［负荷量 0.5 μg／kg，10 min 注完，维持量 0.5 μg／（kg·h）］后在切皮过程中动脉血压和心率均明显下降，对照组心率和动脉血压在切皮至CPB 结束均明显增加。两组的血浆皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素及血糖相对于基础值均明显增加，对照组均明显高于DEX 组。据此认为婴幼儿心脏手术中应用DEX 可引起心率和动脉血压下降，并降低皮质醇、儿茶酚胺和血糖水平缓解外科手术刺激诱发的血流动力学波动及神经内分泌反应［12］。此后类似的研究逐渐增多，Amula 等［13］的研究证明DEX 为儿童心脏手术后早期拔管的独立相关因素；Pan 等［14］分析了 5 项随机对照试验和 9 项观察性研究，涉及2 229 例CHD 患者，发现术中使用DEX的患儿血流动力学更稳定，测量血糖水平和血浆皮质醇水平较低，术后机械通气的时间较短，芬太尼或吗啡的需要量较少；Ortmann 等［15］对 309 例 6 个月以下先天性心脏病CPB 下手术的婴儿进行回顾性队列研究，发现法洛四联症、大动脉转位、完全性房室通道三类为发生快速性心律失常高风险患儿，DEX 治疗可降低其发生率。

1.3 DEX 作为在术后ICU 治疗期间的铺助用药作为在术后 ICU 治疗期间的铺助用药，DEX 被Chrysostomou 等［16］第一个报道用于小儿心脏手术后的镇静治疗，可以减少苏醒期谵妄、躁动的风险［5］。Garisto 等［17］的研究表明，在接受复杂 CHD 治疗的48 例 30 d ～ 24 个月患儿中，接受 0.5 mg／（kg·h）DEX 治疗的患儿可减少连续使用阿片类药物和苯二氮卓类药物 72 h 的戒断症状发作。 Li 等［18］选择了9 项合格研究，包括1 851 例接受心脏手术的小儿进行荟萃分析，结果表明，DEX 治疗组术后交界性异位心动过速发生率（5.1%）显著低于对照组（12.1%）。但是 Shuplock 等［19］对 1 593 例 CHD 接受心脏手术的患者进行的研究表明，468 例在手术后即刻使用DEX 与1 125 名对照比较，DEX 治疗组缓慢性心律失常发生机率呈剂量依赖性增加。这些临床的应用经验都值得参考和借鉴，期望在应用及研究过程中能够发掘出DEX 更优秀的潜能。

2 DEX 的脑保护作用研究

2.1 DEX 脑保护的作用机制 α2肾上腺素受体（α2adrenergic receptor， α2ARs）是 G 蛋白偶联受体，可响应肾上腺素和去甲肾上腺素并偶联至G 蛋白的 Gi／o 家族，DEX 是一种高度选择性 α2ARs 激动剂［20］。在脑内脑干蓝斑核是 α2ARs 最密集的区域，是大脑内负责调节睡眠与觉醒的关键部位，又是下行延髓去甲肾上腺素能通路的起源，其在伤害性神经递质调控中起着重要作用，是DEX 的主要作用靶点［21］。

目前DEX 脑保护作用机制主要有：①抑制交感神经兴奋，调节儿茶酚胺水平，弱化脑缺血导致的儿茶酚胺释放现象［22］；②减少谷氨酸等兴奋性神经递质的释放［23］；③抑制炎症反应［24］；④抑制氧化应激反应［25］；⑤抑制神经元细胞凋亡［26］；⑥调节 IF－1α、血管内皮生长因子和脑源性神经营养因子的表达。

2.2 DEX 在动物和体外实验的脑保护作用研究近年来不少动物及体外实验对DEX 的脑保护作用进行了研究，获得了一定的成果。在动物研究中，Zhang 等［27］的研究表明，在生理条件下 DEX 处理的新生幼鼠在野外和水迷宫测试中较未处理组表现好，可能是通过激活神经胶质细胞源性神经营养因子／神经细胞黏附分子环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein， CREB）信号促进海马神经形成和突触重塑，从而增强大鼠幼崽的空间学习和记忆能力。 Xiong 等［26］的研究讨论DEX 对CPB 大鼠脑损伤的保护作用，其实验表明DEX 处理组与未处理组比较，经CPB 的大鼠海马CA1 区神经元细胞排列有序；激活的蛋白酪氨酸激酶2／信号转导与转录活化因子（JAK2／STAT3）通路被抑制；IL－6、IL－10、S100β、神经元特异性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）、Caspase－3 和 Bax等因子水平下调。阐明DEX 的脑保护作用可能与抑制JAK2／STAT3 途径的激活从而降低炎症反应，并抑制神经元凋亡有关。

在体外细胞实验，Wu 等［28］研究了 DEX 对PC12 细胞（神经细胞株，大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤分化细胞）受到氧化损伤的保护作用，他们将PC12 细胞用过氧化氢孵育24 h，处理组先用DEX 预处理30 min，发现DEX 处理组减弱细胞活力下降、减少细胞凋亡以及活性氧的产生，阐明DEX 通过调节miR－199a ／低氧诱导因子－1α 防止 PC12 细胞发生氧化损伤。

2.3 DEX 在麻醉药物对发育中神经的毒性的保护作用研究目前为止，几乎所有的临床前研究结果都表明，新生儿暴露于麻醉药物会导致急性神经细胞损伤和迟发性认知障碍［29］。研究者们期望有替代或者缓解策略来减轻这种不利影响，DEX 似乎提供了这种可能性，并且在很多动物实验中得到了证实，如咪达唑仑可以抑制神经干细胞的增值并诱导新生儿的神经细胞凋亡。 Lei 等［30］的实验在新生大鼠中使用DEX 联合咪达唑仑治疗，可增强咪达唑仑抑制的神经干细胞的细胞增殖、活力；可减少咪达唑仑诱导的细胞凋亡及氨基末端激酶和磷酸化的p38丝裂原活化蛋白激酶（p－P38）的表达。阐明保护对咪达唑仑诱导的神经损伤，抑制JNK 和丝裂原激活的蛋白激酶途径可能是一个关键点。还有丙泊酚引起的神经毒性，Xiao 等［31］的研究证明了 DEX 预处理的幼鼠通过增强磷脂酰肌醇－3－羟激酶／蛋白激酶信号传导减弱了异丙酚对发育中大脑海马产生的长期神经毒性损伤。又如大量证据表明异氟烷能增加幼鼠神经细胞死亡，Wang 等［23］研究了 DEX 通过调节N－甲基－D－天冬氨酸受体亚基NR2A，NR2B和兴奋性氨基酸转运蛋1 等机制，可以减少异氟烷诱导的神经毒性，从而保护发育中的大脑免受挥发性麻醉药物诱导的神经细胞损伤。但随着研究的深入出现了不同的声音，Pere Zoghbi 等的［32］研究发现，在不同剂量的七氟烷中使用DEX 时，对发育中的大鼠大脑有着不同的影响。新生大鼠在低剂量的DEX（1 μg／kg）与麻醉剂量的七氟烷（2.5%）共同给药时，改善了七氟烷诱导的脑细胞凋亡，具有脑保护作用，但在亚麻醉剂量的七氟烷（1.1%）下较高剂量的 DEX（5 μg／kg 以上）却有害且导致更多的脑细胞焦亡，可能与高剂量的DEX 对肾上腺素能受体的非选择性作用有关，但确切机制还需进一步研究。

2.4 DEX 在小儿CPB 下心脏直视手术中的脑保护作用研究小儿心脏直视手术需要在CPB 下进行，CPB 技术为直视下的心脏手术提供了可行性和安全保障，但会使机体产生极大的生理紊乱和病理变化。而CPB 期间大脑处于不同程度的缺血、缺氧状态，其产生的伤害性刺激是导致心脏手术脑损伤的主要原因［3］。婴幼儿的发育期大脑处于高代谢状态，对不稳定的血流动力学和缺血性损伤更敏感，更易导致神经发育和神经功能的延迟和损伤。有研究证实，CHD 存活者在运动、认知和感觉等神经发育受到损害，这些缺陷可以延伸到青春期和成年初期［33］。因此，研究神经保护策略具有极大的意义及潜力。

DEX 通过调节神经损伤相关因子改善脑组织中的氧代谢，发挥脑保护作用。 Gong 等［34］招募了80 名0～3 岁接受手术治疗的CHD 患儿分成两组进行随机单盲对照研究。与对照组相比，麻醉期间使用DEX 的患儿，心率、平均动脉压、中心静脉压均显著降低，而颈静脉血氧饱和度显著升高，同时与神经损伤关系密切的因子NSE 和S100β 蛋白的水平显著降低。

Huang 等［35］的研究分析了 256 名年龄小于 2岁的 CPB 手术患儿，DEX 组在围手术期以 0.25 μg／（kg·h）连续静脉泵入 DEX 4 ～6 h，直至药物累积剂量为 1～1.5 mg／kg，在术后第 12 个月通过第三版贝利婴幼儿发展量表（Bayley－）和韦克斯勒学前和小学智力简表（Wechsler 智力简表）进行神经发育评估和智商（intelligence quotient， IQ）评分。处理组与未处理组相比，两组之间的运动、社交和情绪综合评分没有统计学差异，但DEX 组患儿的认知、语言和适应行为综合评分显著提高，IQ 得分有增高的趋势，表明DEX 可改善CPB 后的早期神经发育和认知障碍。目前这方面的研究仍相对较少，期望更多进一步深入的研究，并与基础研究相结合，以得到更多启示，能够更好地再运用于临床。