巴氯芬联合吗啡鞘内给药治疗痉挛伴疼痛病人1 例 *

程祝强 曾永芬 张 凯 金 毅

（东部战区总医院疼痛科，南京210002）

目前，我国存在大量的因各种原因导致躯体痉挛的病人，临床往往予以口服巴氯芬片治疗，但收效甚微，且不良反应较大。鞘内给予巴氯芬可发挥更优的疗效，鞘内巴氯芬 (intrathecal baclofen, ITB)可有效缓解因上游运动神经元病理状态而导致的骨骼肌痉挛症状，并可以减轻骨骼肌肉疼痛[1]。此外，部分痉挛病人伴有神经病理性疼痛，但巴氯芬对神经病理性疼痛的治疗效果欠佳，而鞘内阿片药物却可以弥补这一不足之处[2]。国外有文献报道鞘内联合使用巴氯芬和吗啡治疗难治性痉挛伴疼痛，并取得了较好的效果[3,4]。受限于药物，国内也只有少量使用ITB 治疗痉挛状态的临床经验，ITB 联合鞘内吗啡 (intrathecal morphine, ITM) 治疗也仅有动物实验的报道[5]，尚未有同时使用ITB 和ITM 治疗的临床报道。本研究采用ITB 联合ITM 成功治疗1 例痉挛伴神经病理性疼痛的病人，可以为今后国内相关病人的治疗提供临床依据，现报道如下。

1.病例资料

病例，女性，55 岁，因“四肢痉挛性疼痛50余天”入院。病人于2014 年5 月因腰腹部及四肢感觉障碍就诊后被诊断为“视神经脊髓炎谱系病”，使用糖皮质激素和免疫球蛋白治疗。2015年11 月出现四肢痉挛伴疼痛，口服加巴喷丁胶囊0.6 g，每日3 次、曲马多缓释片0.1 g，每日2次、巴氯芬片20 mg，每日3 次，痉挛及疼痛症状控制欠佳，双下肢较重，视觉模拟评分法 (visual analogue scale, VAS) 评分7～8，双上肢较轻（VAS评分2～3），且出现了巴氯芬导致的乏力、眩晕等不良反应。2016-01-06 入院给予巴氯芬注射剂50 μg鞘内注射，抽搐症状消失约6 h，无明显不良反应，但期间仍存在中度疼痛，VAS 评分5。签署知情同意书后于2016-01-08 行鞘内药物输注系统植入术，导管尖端T8。考虑病人存在的疼痛为神经病理性疼痛，而鞘内吗啡治疗神经病理性疼痛具有用量小、镇痛效果好、不良反应少的优点，因此予以40 mg 巴氯芬注射剂 + 200 mg 吗啡注射剂 + 生理盐水配至150 ml 药盒 [外接式无线镇痛泵系统输注装置，型号：REHN (11)]，药盒内药物浓度：巴氯芬26.67 μg/0.1 ml，吗啡0.13 mg/0.1 ml。输注泵参数：持续量0，bolus：0.1 ml。术后第1 天：0.1 ml，1 次/12 h，术后第2 天：0.2 ml，1 次/6 h，术后第3 天：0.4 ml，1 次/6 h，双下肢痉挛症状消失，疼痛症状明显缓解，VAS 评分0～1 分。维持治疗至2016-08-24 开始逐渐减量，2017-04-17 取出鞘内导管，期间病人持续使用糖皮质激素和间断使用免疫球蛋白治疗。随访至2020-12-30，病人口服曲马多缓释片0.1 g，每日2 次、加巴喷丁胶囊0.3 g，每日3 次，无肢体痉挛，双上肢轻度疼痛（VAS 评分0～2）。

2.讨论

视神经脊髓炎谱系病是一种中枢神经系统脱髓鞘的自身免疫性疾病，主要累及脊髓和视神经，累及脊髓可导致急性脊髓炎，主要表现为疼痛、痉挛、乏力等[6]。长期痉挛可导致骨骼肌肉痉挛性疼痛，而中枢神经病变也可能导致神经病理性疼痛。巴氯芬为γ-氨基丁酸类似物，是一种骨骼肌松弛剂，可促进运动功能恢复[7]。巴氯芬主要有胃肠道和鞘内两种给药途径，虽然口服巴氯芬在胃肠道吸收迅速而完全，血浆浓度在1～2 h 达到峰值，但巴氯芬的脂溶性较低，不易通过血脑屏障，脑脊液中活性物质浓度大约只有血浆中的1/8[8,9]。因此，该病人因脊髓病变而出现四肢痉挛，开始口服巴氯芬片治疗，但并未得到很好的控制。巴氯芬鞘内给药脑脊液中的浓度高于口服给药的30 倍[5]，其用量低于口服量的1000 倍[10]，且方便调整剂量，能精确控制鞘内药物浓度，快速有效的缓解痉挛症状，且嗜睡、乏力、眩晕等不良反应较口服给药少而轻[11,12]。

ITB 给药模式可采用持续给药或间断单次给药(bolus)。有文献报道，在持续低剂量输注情况下，导管尖端5 cm 处的巴氯芬浓度仅为尖端的0.5%，在持续高剂量输注情况下，导管尖端5 cm 处的巴氯芬浓度为尖端的50%，而在10 cm 则难以检测到。然而，在bolus 剂量下，导管尖端5 cm 处的巴氯芬浓度为尖端的75%，在10 cm 处仍有23%[13,14]。此外，有病例报道，使用bolus 剂量给药较持续给药的每日用量下降了20%[14]。由此可见，bolus 给药优于持续给药模式，因此本研究采用了bolus 给药模式。

巴氯芬能有效缓解痉挛，对痉挛引起的骨骼肌肉疼痛也能起到良好的治疗效果，但单一的巴氯芬并不能对神经病理性疼痛达到良好的治疗效果。中枢神经系统疾病往往会导致神经病理性疼痛。该病人在鞘内巴氯芬测试注射之后，其痉挛症状得以缓解，但疼痛症状只获得了部分减轻。根据病人病史及疼痛性质，诊断病人的疼痛为神经病理性疼痛，而阿片药物对神经病理性疼痛也具有良好的镇痛作用[2]。有动物实验证实，鞘内同时应用巴氯芬和吗啡对神经病理性疼痛具有协同镇痛作用[15]。Saulino[3]总结了47 例应用巴氯芬联合吗啡鞘内给药治疗难治性疼痛和痉挛的病人，结果显示是安全有效的。Sadiq 等[4]报道将巴氯芬和吗啡注射剂复合使用至少1 年，证实是安全有效的。因此，本研究在鞘内泵中同时混入了吗啡注射剂。该病人同时使用ITB 和ITM 后，痉挛症状和疼痛症状均得到良好的缓解，且未发生不良反应。该病人在15 个月之后成功将鞘内药物撤退，痉挛症状消失，仅存较轻微疼痛，继续服用小剂量曲马多和加巴喷丁后疼痛即能得到良好缓解。大多数的痉挛病人接受ITB治疗需要1～10 年，少数需要10 年以上[16]。有病例系列研究报道，鞘内巴氯芬对严重痉挛的治疗时间为4 月至43 个月（平均18 个月）[17]。该病人的痉挛症状为免疫性疾病所致的脊髓炎症导致，治疗15 个月后痉挛症状消失，一方面可能是巴氯芬抑制了α 运动神经元过度活动并促进运动功能的恢复，另一方面可能是病人的原发疾病得到有效治疗，其痉挛和疼痛症状得以改善。

综上所述，在病人口服药物难以控制的情况下，积极鞘内给药干预，是促进病人康复的最佳方法之一，也可对病人重拾战胜病魔的信心给予极大的帮助和鼓舞。