关口前移：再谈结核分枝杆菌潜伏感染管理和暴露后干预

2021-01-02高磊金奇

中国防痨杂志 2021年3期

高磊金奇

关口前移是落实预防为主防控策略的重要举措，除了主动发现和早诊早治以外，针对肺结核患者的密切接触者、HIV感染者等高危人群开展结核分枝杆菌潜伏感染检测和预防性治疗也是实现“终止结核病策略”的重要手段。近些年，我国积极响应世界卫生组织(WHO)号召，在结核病管理工作的关口前移上取得了显著进展：2019年《遏制结核病行动计划(2019—2022年)》提出了结核病筛查的重点人群[1]；2020年《中国结核病预防控制工作技术规范(2020版)》明确了结核分枝杆菌潜伏感染预防性治疗的目标人群和技术方案[2]。

2020年，新型冠状病毒肺炎疫情在我国得到了有效控制，给传染病防控工作提供了诸多值得借鉴的经验。多管齐下的技术体系的完善，以及多部门协调的工作机制的激活也将成为我国结核病控制工作的有力支撑。同时，随着对结核分枝杆菌感染及其致病机制认识的不断深入，干预技术的创新和干预策略的优化也成为新的研究热点，为结核病防控工作的关口前移提供了新的思路。

推广重点人群筛查，加强结核病主动发现

2019年5月，国家卫生健康委、国家发展改革委、教育部、科技部、民政部、财政部、国务院扶贫办和国家医保局等8部门联合印发了《遏制结核病行动计划(2019—2022年)》，强化重点人群结核病防治行动，强调扩大对病原学阳性患者的密切接触者、≥65岁老年人、糖尿病患者、HIV感染者/AIDS患者等重点人群的主动筛查的覆盖面[1]。另外，加强学校结核病防治也是结核病防控工作的重要组成部分。学校结核病疫情的发生，不仅危害广大师生的身体健康，影响学校的正常教学秩序，也易引发社会广泛关注。近年来，相关部门多次下发关于加强学校结核病防治工作的通知，在《学校结核病防控工作规范(2017版)》的基础上，2020年最新发布的《中国学校结核病防控指南》进一步规范和细化了学校结核病防控各项措施的实施要求，为学校结核病防控工作提供了切实的指导依据。为贯彻《遏制结核病行动计划(2019—2022年)》中提出的“提高入学新生结核病检查比例”要求，新版指南将各级各类学校新生入学体检和教职员工常规体检中开展结核病相关检查列为学校常规预防控制措施[3-4]。除上述重点人群外，随着工作的不断深入，结核病主动筛查工作还应逐步覆盖医护人员、羁押人员等，实现对职业暴露和人员密集场所非职业暴露的风险控制，进而降低结核病发病和传播风险。

在结核病主动发现的技术手段方面，目前主要以肺结核可疑症状调查和胸部X线摄片(简称“胸片”)筛查为主，以结核分枝杆菌感染检测为辅。但由于技术本身的特点及目标人群的特征差异，以上技术手段的敏感度和特异度表现仍各有欠缺。近年来，随着分子生物学诊断技术和人工智能影像诊断技术的发展，筛查手段有了更多选择，但能否适应基层工作需求还需要系统评价和技术优化。以提高筛查的准确性和成本-效益为目标，探索适宜的筛查新技术和新方法，将为推动患者主动发现工作提供重要技术支撑。

提高预防性治疗覆盖率，保护高危个体

针对潜伏感染高危人群开展预防性治疗是降低结核病发病率、实现“终止结核病策略”的重要手段。近年来，WHO不断更新结核病预防治疗指南，其中，与病原学阳性肺结核患者密切接触的5岁以下儿童及以HIV感染者为代表的免疫抑制人群应作为首要开展预防干预的目标人群，已是全球共识[5]。2018年，联合国大会结核病问题高级别会议，世界各国领导人做出承诺，在2018年至2022年期间，为包括有密切接触史的5岁以下儿童及HIV感染者在内的至少3000万人提供预防性治疗。近年来，全球接受预防性治疗的人数逐年增加，从2015年的100万人提高到2019年400万人。根据2020年WHO最新发布的《全球结核病报告》，在纳入统计的62个国家中预防性治疗的平均覆盖率约为50%[6]。然而，遗憾的是，报告中我国预防性治疗覆盖率的数据缺失，提示我国预防性治疗工作尚未系统开展。2020年最新颁布的《中国结核病预防控制工作技术规范(2020版)》首次明确了预防治疗的目标人群和技术方案[2]，体现了我国政府对预防性治疗工作的高度重视。我们期待在新版规范的指导下，针对高危人群的预防性治疗工作能够有序开展，不断提高覆盖率，切实保护高危个体。

同时，根据高危人群健康管理水平的不断提升，现行干预政策也面临适时调整的挑战。以HIV感染者为例，2015年WHO发布的关于《何时启动抗逆转录病毒治疗及暴露前预防用药》的指南中已经不再将CD4+T淋巴细胞计数作为启动抗病毒治疗的指标，建议一旦确诊HIV感染应尽早启动抗病毒治疗[7]。我国也在2016年发布的《国家卫生计生委办公厅关于调整艾滋病免费抗病毒治疗标准的通知》中将免费抗病毒治疗标准调整为建议对有治疗意愿的所有HIV感染者/AIDS患者均尽早启动抗病毒治疗[8]。早期抗病毒治疗不仅更有利于HIV感染者/AIDS患者的免疫功能重建，对于通过控制传染源来减少社区传播也有突出贡献。通过有效的抗病毒治疗，HIV感染者/AIDS患者可获得与普通人基本无异的生存寿命和生活质量。基于此，笔者认为在当前HIV感染早期治疗的新时代，应重新评估为所有HIV感染者提供结核病预防性治疗所带来风险和收益。首先，抗结核治疗可能给干预对象的肝肾功能带来损伤，从而影响抗病毒治疗的安全性和耐受性，进而影响早期抗病毒治疗的时机和效果[9]。其次，在接受了早期抗病毒治疗的前提下，HIV感染者发生结核病的风险也需要重新评估。因此，笔者认为，为AIDS患者开展结核病预防性治疗非常必要，但是对接受早期抗病毒治疗的HIV感染者来说，结核病预防性治疗的必要性还应综合考虑抗病毒治疗效果、结核分枝杆菌感染状况和暴露史等。当然，该观点是否有实践指导意义还需大量的科研和临床研究验证。

开发适宜国情的干预策略，降低社区发病率

尽管针对肺结核患者的儿童密切接触、HIV感染者开展结核分枝杆菌潜伏感染控制工作非常必要，但是根据我国国情不能期待其能对降低结核病的社区发病率发挥显著作用。毕竟来自这一部分人群的结核病患者在我国结核病患者中的占比非常有限。如果我们要把预防性治疗作为整体降低社区发病率的手段，势必要在符合成本效益的基础上探索适当扩大干预规模的新思路。

国外研究提示，肺部有纤维化病灶的人群活动性肺结核的发病率是无纤维化病灶人群的6～19倍，美国和加拿大均将该人群中的结核分枝杆菌潜伏感染者作为重点监测对象并推荐开展预防性治疗[10-11]。在队列研究的基础上，笔者团队也提出，在我国农村如果针对仅占全人群3%的有肺结核陈旧病灶的中老年开展结核分枝杆菌潜伏感染检测和干预将可能实现社区发病率整体显著下降[12]。2020年，该研究结果被WHO 新版结核病预防性治疗指南引用，为陈旧病灶人群的干预必要性提供了规模性队列研究数据支撑[5]。

除了在干预目标人群界定上可以考虑纳入成年密切接触者、肺纤维化病灶人群等社区重点人群外，探索符合我国人群特征的干预方案是适当扩大干预规模、建立完整干预路径所面临的技术挑战。治疗方案的短程化是国际研究热点，短程化所对应的安全性和依从性的改善及干预管理成本的降低对于适当扩大干预规模的实现也具有重要意义。一方面，我们有必要验证WHO推荐的短程预防性治疗方案在中国人群的安全性和有效性；另一方面，也有必要探索更适合我国人群药物代谢特征的短程和超短程方案。同时，我国的免疫制剂和中医中药资源优势给干预方案创新提供了更多可能性。

探索暴露后干预，实现关口再前移

WHO最新发布的结核病预防治疗指南建议与病原学阳性肺结核患者有密切接触的5岁以下儿童，即使未进行结核分枝杆菌感染检测也应开展预防性治疗，成为目前结核病领域唯一推荐的暴露后预防(post-exposure prophylaxis，PEP)目标人群[5]。其实，在HIV感染和AIDS患病防控领域，PEP已经不是新概念，它理想的保护效果已经得到广泛认可，并在HIV感染高危人群中得到推广应用[13]。基于此，笔者提出，是否可以探索将PEP策略延伸到其他有暴露风险的高危群体，进而成为降低结核病发病率的一种新手段。细菌、宿主和环境等因素复杂的交互作用共同影响结核分枝杆菌感染后的结局[14]。宿主的初始暴露等级(如细菌载量、指示病例的病情严重程度、密切接触的程度及持续时间等)与原发性疾病的发生风险直接相关[15]。目前，我们对密切接触者的管理工作还有待细化，尤其在暴露风险分级处置上手段还不完善。比如，针对暴露后结核分枝杆菌感染检测阴性的密切接触者目前是采取定期随访和医学观察的措施，错失了对处于感染检测窗口期的潜在感染者早期干预的时机。因此，对于暴露等级较高、感染后发病风险也较高的人群开展PEP具有重要的研究价值，其将在很大程度上改进目前密切接触者管理工作。

对于PEP方案的选择，更需要谨慎平衡干预对象所承担的风险和收益。免疫干预因为其良好的安全性和可行性被寄予厚望，可做重点探索。例如，微卡作为一种免疫制剂，早在20世纪就已被我国批准作为结核病化疗的辅助治疗药物[16]，现在作为针对结核分枝杆菌潜伏感染人群的预防性治疗手段也已经完成了Ⅲ期临床试验[17]。发挥此类免疫制剂的功能优势，探索其能否在暴露后的干预中发挥作用，对于PEP走进结核病领域具有重要的科学意义。

当然，PEP作为补充当前结核病控制策略的一种新尝试，面临着诸多的挑战。例如，建立暴露风险评估系统、开发适宜的干预方案及评价指标等，这些都需要开展相关研究探讨其科学性和可行性，进而提出切实有效的技术路径。