经导管主动脉瓣置换术后瓣膜血栓的研究进展

阿不都吾甫尔·依迪力斯 朱齐丰 刘先宝 王建安

经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是症状性重度主动脉瓣狭窄的重要治疗手段之一，现已成为外科手术禁忌、高危及中危患者的推荐治疗手段，并逐渐应用于低危患者人群当中［1-4］。尽管TAVR在短、中期随访中体现出良好的安全性和有效性［5-7］，但随着TAVR越来越多地应用在预期寿命更长、更年轻的中、低危患者中，TAVR脑血管并发症、生物瓣膜的长期耐用性、瓣膜功能减退等问题越来越受到重视［8-9］。

瓣膜血栓形成被认为可能与缺血性脑血管事件、生物瓣膜的耐用性及瓣膜功能减退等密切相关［8-13］。依据瓣膜学术研究联盟（Valve Academic Research Consortium，VARC）标准化定义，瓣膜血栓是指附着在人工瓣膜上或其附近，部分阻塞血流通道并影响瓣膜功能，或体积较大需要治疗的血栓［14］。临床研究中，通常将瓣膜血栓分为伴有明显临床症状和（或）血流动力学改变的临床瓣膜血栓（clinical valve thrombosis，CVT）与影像学偶然发现的无明显症状及血流动力学改变的亚临床瓣叶血栓（subclinical leaflet thrombosis，SLT）。CVT在不同研究中的定义不尽相同［15-18］，而SLT通常指计算机断层扫描成像（computed tomography，CT）上发现的低密度瓣叶增厚（hypoattenuated leaflet thickening，HALT）伴或不伴瓣叶活动度下降（reduced leaf let motion，RLM）［9，11-13，15，17，19-23］。本文将从TAVR瓣膜血栓的发生率及潜在机制、检测手段、临床表现及不良结局、预防及治疗等方面对TAVR后瓣膜血栓的研究进展进行综述。

1 瓣膜血栓的发生率及潜在机制

Trepels等［24］在2009年报道了1例TAVR瓣膜血栓性再狭窄的病例。该患者TAVR后6个月超声心动图示跨瓣压差40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），而术后8个月时跨瓣压差达到了53 mmHg，患者也开始出现劳力性呼吸困难等心力衰竭表现。经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）可见瓣膜上一致密回声结构，行主动脉造影发现左冠状动脉开口下方瓣膜支架内存在一圆形充盈缺损区。此后团队为该患者实施了外科主动脉瓣置换术，直视下观察到人工瓣膜的两个瓣叶上附着血栓样物质，后续组织学检查也进一步证实为血栓，患者的症状及检查结果均提示瓣膜血栓导致人工瓣膜再狭窄，这也是第1例关于TAVR后CVT的报道。

不同研究报道的CVT的发生率因研究中血栓的定义、检测时间及影像手段、研究人群、术后抗栓策略等不同而差异较大［15-18，25-26］，文献报道的CVT的发生率为0.1%～12%［25-26］。最近1项纳入20篇研究共计12 128例患者的荟萃分析显示CVT发生率为1.2%［25］。而另1项纳入22篇研究共计11 567例患者的荟萃分析显示CVT发生率为3%［26］。总体而言，CVT发生率相对较低，但仍需要统一定义及诊断标准，以进一步规范CVT的研究。

Pache等［27］在2013年报道1例TAVR病例术后第7天行常规计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）发现一个新月形低密度结构附着在瓣叶上，考虑瓣叶血栓形成并给予抗凝治疗，10周后随访CTA和TEE显示上述异常结构消失，进一步提示先前发现的新月形低密度结构为瓣叶血栓。这也是第1例TAVR后SLT的报道。随后的研究同样在CT上观察到了经导管主动脉瓣瓣膜和外科主动脉瓣生物瓣膜的HALT和RLM［11-13，21］。尽管一直以来均无直接组织学证据证实为血栓，但是根据CT影像学特征及该现象对抗凝治疗的反应性，这种变化通常被认为瓣叶血栓形成［11-12，28］。

临床研究中SLT的定义较为一致，即通过心脏增强CT扫描发现的人工瓣叶HALT伴或不伴RLM，且无瓣膜血栓相关的临床症状及超声心动图的瓣膜功能障碍表现。上述两篇荟萃分析显示SLT的发生率分别为15.1%和15%［25-26］。两篇荟萃分析结果基本相同，一方面是因为SLT较为统一的定义，另一方面是因为多项研究同被两篇荟萃分析纳入，然而纳入分析的研究异质性仍很高，所报道的SLT的发生率为2.9%～40.0%不等，这可能与研究人群、检测时间及术后抗栓策略的不同相关［25-26］。不难发现，SLT的发生率要远高于CVT，或许由于SLT是CVT的早期现象或危险因素，部分SLT呈自限性或因得到有效治疗而未进展为CVT，也或许因CVT研究出现幸存者偏倚，低估了CVT的真实发生率，部分患者因CVT死亡，未能完成相关检查而未被诊断为CVT。

目前，瓣膜血栓形成的病理生理学机制、血栓形成与结构性瓣膜退化的联系尚未有明确阐释。Ng等［29］在综述中提出根据血栓形成的Virchow三要素，导致瓣膜血栓形成的原因可以从血液成分改变、内皮功能障碍和血流改变等三方面考虑，并概括了多项研究提出的假设，包括主动脉瓣狭窄解除后高分子von-Willebrand因子多聚体的快速恢复促进血栓形成，瓣膜置入引起的内皮损伤、主动脉根部血液涡流等。Sellers等［10］对23个TAVR后0～2583 d通过外科手术或尸检取出的瓣膜进行病理、免疫组化及能谱扫描电镜（SEM-EDX）分析，提出经导管心脏瓣膜随时间推移经历血栓形成、内皮增生、纤维化、组织重塑、蛋白酶表达和钙化的退行性变化。该研究显示纤维化仅在有血栓的瓣膜上观察到，而钙化仅在有纤维化和血栓的瓣膜上观察到，这结果支持血栓与瓣膜功能障碍相关的假设，但需注意的是根据VARC-2中瓣膜血栓的定义，非瓣膜相关性死亡患者尸检发现的血栓不应报告为瓣膜血栓，所以引用该研究的结论需谨慎［14］。此外，该研究中用CD31染色评估瓣膜内皮化情况，然而在所有的瓣膜上均发现了CD31阳性的内皮样细胞，并且观察到血栓覆盖在内皮细胞上，这结果与瓣膜血栓形成跟置入瓣膜表面缺乏内皮相关的假设相对立。在某些病例中内皮细胞呈现出异常的假复层柱状增生表型，提出驱动这种功能障碍的机制可能是预防血栓的潜在治疗靶点［10］。瓣膜血栓形成的机制对制定瓣膜血栓危险分层模型，制定瓣膜血栓的检测方案，制定有效预防及治疗策略均很重要，因此未来应重点研究瓣膜血栓的发生机制［29］。

众多研究试图探索TAVR后瓣膜血栓形成的危险因素。Blanke等［21］对Evolut低危研究中部分患者的数据进行分析发现，女性、主动脉瓣环小、Valsava窦直径小及严重瓣叶钙化等是TAVR后30 d出现SLT的危险因素。而Yanagisawa等［23］发现严重人工瓣膜-患者不匹配，基线低流速、低跨瓣压差及主动脉瓣狭窄等是SLT的危险因素。Jose等［16］提出术后抗血小板治疗（与抗凝治疗相比）、肥胖、瓣中瓣等是CVT的危险因素。

2 瓣膜血栓的检测

根据2017年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）联合欧洲心胸外科协会（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）心脏瓣膜病管理指南建议，对于新近出现呼吸困难或栓塞事件的阻塞性瓣膜血栓应立即通过经胸超声心动图（Transthoracic echocardiography，TTE）或TEE或CT扫描来确诊［2］，但是对于临床症状较轻的CVT或未出现临床症状的SLT的诊断暂无明确指南指导。严重主动脉瓣狭窄患者长期处于瓣膜狭窄引起的胸闷、气急等不适状态，TAVR后瓣膜狭窄的解除可能掩盖血栓形成引起的不适，且TAVR患者多合并其他疾病，这些问题可能使瓣膜血栓的检测更为复杂。生物人工瓣膜血栓形成的诊断仍然很困难，部分可疑的瓣膜血栓形成是基于跨瓣压差的升高来诊断的［1］，其他则是临床研究中通过CT扫描等影像技术偶然发现的。

超声心动图是一种功能性成像方式，在明确瓣膜血流动力学方面具有重要价值［8］，也是检测瓣膜功能连续性变化的最佳、最便捷的方法。目前超声心动图因其便捷性、易获得性而被广泛应用于TAVR后常规随访［1-2，28］。TAVR后的影像学评估主要由TTE完成，TTE侵入性小，便捷，但图像质量常会受到声窗不佳、瓣膜支架产生的伪影干扰。TEE在评估瓣叶活动能力上更优［12，30］，但也会受到瓣膜支架产生的伪影干扰。

CVT在超声心动图上表现也因研究中定义、检测时间等的不同而呈差异性，多数CVT在超声心动图中表现为跨瓣压差的升高［15-16，18，26，31］。Latib等［18］报道的CVT患者平均跨瓣压差高达（40.5±14.0）mmHg，其中92% CVT患者跨瓣压差＞20 mmHg。各研究中跨瓣压差升幅不一，目前也没有诊断CVT形成的跨瓣压差阈值。少数病例可有主动脉瓣口面积缩小［16］，主动脉瓣反流［16，18］等表现，仅个别病例在超声心动图中可直接观察到血栓［17-18］。SLT在超声心动图中多无异常或仅有轻度的跨瓣压差的上升［12-13，20-21］，仅少数病例可有主动脉瓣口面积缩小［9］。毫无疑问，超声心动图是TAVR后随访的主要影像技术，但超声心动图检测对早期、无临床症状的瓣膜血栓的作用有限，在检测瓣膜血栓方面CT扫描可能比超声心动图更灵敏［8］。

CT扫描能提供更多关于瓣膜血栓的解剖学和结构信息［8］，由于SLT现象的发现，回顾性/前瞻性心电门控的心脏增强CT在TAVR后患者中的应用逐渐兴起。CVT与SLT在CT上的特点基本相同，程度可能存在差异。HALT和RLM是CT诊断瓣膜血栓的两个重要概念。HALT指累及瓣叶底部并不同程度地向瓣膜支架中央延伸的低密度增厚影，至少两个不同多层面重建图像收缩期相和舒张期相均可显示楔形或半月形阴影［13，30］。RLM指容积重建CT图像中连续分析各期相后，瓣叶打开程度最大期相的瓣叶活动度，存在中度及以上程度的（≥50%）活动度下降［12，30］。Jilaihawi等［30］提出了SLT的系统性CT评估方法， HALT需在可清晰看到各瓣叶对合的舒张期相测量增厚的瓣叶厚度；而当明确HALT后，通过测量收缩期相瓣叶打开程度最大时的瓣叶活动度，判断是否存在RLM，并根据活动度下降程度进行RLM严重程度分级。

CVT和SLT均可表现为瓣叶上弥漫性或局灶性低密度影，即HALT，而在容积重建CT上可伴有或不伴有RLM［11-13，15-17，20-21］。HALT和RLM是血栓形成的特征性表现，但RLM不仅仅在血栓形成时出现，结构性瓣膜退化、血管翳形成、瓣膜支架不完全扩展等都有可能出现RLM［32］。RLM的诊断技术要求比HALT更高，因此仅在明确HALT的基础上再进一步评估RLM，以免过度诊断［28］。尽管在一些研究中HALT和RLM的出现与跨瓣压差的上升相关，但是单个瓣叶或程度较轻的HALT和RLM不影响跨瓣压差或仅引起轻微升高，但平均跨瓣压差通常仍在正常范围内［9，11，19，21］。Blanke等［21］对Evolut低危研究中部分患者的数据进行分析指出术后30 d和1年时出现SLT的患者无论是否合并HALT以及HALT程度如何，平均跨瓣压差及跨瓣流速均无明显差异。

CT评估瓣膜血栓对影像设备及技术要求较高，需要使用至少50 ml的对比剂，要求尽量将患者心率控制在70次/分以下以保证图像的质量［30］，这些条件在心肾功能不全的患者中很难实现。2019年的心血管计算机断层扫描学会专家共识并不推荐TAVR术后常规行CT扫描，但对临床考虑瓣膜血栓形成、感染性心内膜炎或瓣膜结构退化时建议行CT扫描［28］。在SLT的临床意义并不明确的情况下，TAVR后常规行CT扫描来检测SLT意味着额外的射线照射及对比剂的使用，根据危险因素制定瓣膜血栓危险分层模型，按照危险分层制定瓣膜血栓的监测方案似乎更为合理。

3 瓣膜血栓的临床表现及不良结局

心功能恶化为CVT最常见的临床表现，这可能与血栓形成引起跨瓣压差升高有关，少数患者可有胸痛、心肌梗死、卒中及心搏骤停等不典型临床表现［15-18，31］。Latib等［18］报道的被诊断为瓣膜血栓的患者有65%表现为劳力性呼吸困难，而31%无明显症状。Jose等［16］报道的瓣膜血栓患者大多数无明显症状，38.9%有呼吸困难等心力衰竭表现，而1例患者以卒中为临床表现。SLT在多数研究中是CT扫描偶然发现的，与任何临床症状和体征没有明显相关性［9，11-13，19-21，23］。

瓣膜血栓与卒中、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、心肌梗死等临床事件的相关性仍有争议。随着TAVR的适应证逐渐推向更为年轻的中、低危患者，瓣膜血栓与临床事件的关系越来越受到关注。Makkar等［12］对来自PORICO IDE随机试验和RESOLVE、SAVORY两项注册研究的部分TAVR或外科主动脉瓣生物瓣置入患者的数据进行分析发现，来自PORICO IDE随机试验的患者中SLT的形成与是否发生卒中或TIA不相关，而来自RESOLVE和SAVORY两项注册研究的患者中SLT形成的患者卒中或TIA的发生率更高。Chakravarty等［11］对同样来自RESOLVE和SAVORY两项注册研究的890例患者的数据进行分析发现，尽管SLT形成与卒中发生率无关，但SLT患者TIA发生率以及卒中和TIA总发生率更高。Blanke等［21］在Evolut低危随机对照试验的子研究中发现SLT与术后1年的死亡、卒中、TIA及心肌梗死不相关。Yanagisawa等［23］对来自OCEAN-TAVR研究的485例患者的数据进行分析得出相似的结论，未经治疗的SLT患者2年内的死亡、卒中和心力衰竭再入院事件的累计发生率与没有发生SLT患者比较没有显著性差异。Rheude等［25］在1项荟萃分析中指出CVT患者的卒中风险显著增加，几乎比无血栓形成患者高出8倍，SLT患者的卒中风险也有所增加，但未达到统计学差异。而Sannino等［26］在另1项荟萃分析中指出，无论是CVT还是SLT都不会增加卒中或TIA风险。因此CVT和SLT的发生与卒中、TIA、心肌梗死及心力衰竭再入院等临床事件的相关性仍不明确，需要大样本量研究长期随访来探索。

4 瓣膜血栓的预防及治疗

瓣膜血栓的预防目前仍缺少前瞻性的随机对照研究，但Makkar等［12］提出术后华法林抗凝治疗与术后双重抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）相比SLT的发生率更低。Chakravarty等［11］也提出相似的结论，TAVR后服用华法林或新型抗凝药（novel oral anticoagulants，NOAC）患者的SLT发生率较术后DAPT组低。术后抗栓策略可能与瓣膜血栓的发生率相关，多数瓣膜血栓的研究得出术后抗凝治疗的瓣膜血栓发生率低于术后DAPT治疗的结论［15-16，20，25-26］。也有一些研究得出术后抗凝与DAPT方案比较瓣膜血栓发生率无显著差异的结论［9，23］。由于多项研究指出TAVR后抗凝治疗能降低瓣膜血栓的发生率，心脏瓣膜病管理指南也做出了相应的调整，2017年美国心脏协会/美国心脏病学会对2014年指南的更新建议对没有明确抗凝适应证（如心房颤动）的患者TAVR后DAPT治疗6个月后终身单药抗血小板（single antiplatelet therapy，SAPT）治疗，而对低出血风险的患者TAVR后使用维生素K拮抗药（vitamin K antagonist，VKA）抗凝至少3个月以使国际标准化比值达到2.5［1］。然而欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会指南仍保持原先建议，对没有明确抗凝适应证的患者TAVR后常规DAPT治疗3～6个月后终身SAPT治疗，对于高出血风险患者应SAPT治疗［2］。

CVT治疗主要包括抗凝治疗和再次手术瓣膜置换。大部分瓣膜血栓通过2～3个月的抗凝治疗能得以缓解，包括临床症状及跨瓣压差、主动脉瓣口面积等血流动力学指标的改善［15-18，31］。Jose等［16］对18例TAVR后瓣膜血栓患者行抗凝治疗，大部分患者的跨瓣压差、主动脉瓣口面积、血清N末端B型脑钠肽前体水平等均有改善，但是2例患者短暂停用抗凝治疗后跨瓣压差再次升高。瓣膜血栓患者本身可能存在利于血栓形成的一些因素导致停止抗凝治疗后复发瓣膜血栓。CVT患者可以尝试行抗凝治疗，但对于抗凝治疗无效、有抗凝禁忌、血流动力学不稳定等严重CVT患者可能需要行瓣膜置换术。考虑到外科手术的风险，脑保护装置下的经导管瓣中瓣置入术可能是一种理想的选择。

SLT治疗主要包括抗凝治疗和密切观察。Chakravarty等［11］对诊断为SLT的患者3个月后复查CT发现，接受抗凝治疗（华法林或NOAC）的所有患者的血栓完全缓解，而未接受抗凝治疗的患者中有91%患者的SLT持续存在或有所进展，其他研究也得出相似的结论，SLT通过抗凝治疗可明显缓解［13，19］。而Blanke等［21］对外科瓣膜置换或TAVR患者于术后30 d、1年时行CT扫描发现，一些术后30 d时CT发现HALT的患者尽管未行抗凝治疗，但在术后1年时CT扫描发现HALT自行缓解，而另一部分术后30 d CT未发现HALT的患者术后1年时新发HALT形成，并提出术后1年内HALT可能是一个动态现象，可自行缓解也可新发出现。鉴于SLT与任何临床症状和体征没有明显相关性，对SLT患者制定随访方案，积极复查超声心动图以检测跨瓣压差、瓣口面积等指标变化，暂不行抗凝治疗以免加重出血风险或许也可以作为一种合理策略。

事实上，除外瓣叶血栓的考量，TAVR后抗栓策略的制定是一个极其复杂的过程，需要权衡其他血栓栓塞风险与出血风险，激进的抗栓策略可能增加出血风险，而保守的抗栓策略可能增加发生血栓栓塞等事件的风险，众多研究试图探索TAVR后最佳抗栓策略，部分研究已有初步结果。GALILEO随机对照研究将无明确抗凝适应证的患者随机分为TAVR后前3个月利伐沙班联合阿司匹林，后持续利伐沙班治疗的利伐沙班抗凝组和TAVR后前3个月阿司匹林联合氯吡格雷，后持续阿司匹林治疗的抗血小板组，结果示对于无明确抗凝适应证的患者TAVR术后常规抗凝治疗，与DAPT相比，具有更高的死亡或血栓栓塞风险和更高的出血风险［33］。然而GALILEO-4D研究［20］提示基于利伐沙班的抗栓策略在预防SLT方面比DAPT更有效。同样比较NOAC（阿哌沙班）抗凝与标准抗栓策略（VKA或DAPT/SAPT）治疗效果的ATLANTIS研究结果值得期待［34］。另外，REACTAVR研究［35］显示严重主动脉瓣狭窄患者TAVR术后服用替格瑞洛与氯吡格雷相比能更有效抑制患者的高血小板反应性，既然基于氯吡格雷的DAPT方案预防瓣膜血栓的效果欠佳，能否使用具有更好药效学特征和较少异质性抗血小板作用的新一代P2Y12抑制药来预防瓣膜血栓的发生需要设计相关研究来证实［36］。随机对照研究［37-38］对有抗凝适应证（Cohort B）和无抗凝适应证（Cohort A）的患者抗栓方案进行了比较：Cohort B将有抗凝适应证患者随机分为TAVR后前3个月口服抗凝药联合氯吡格雷，后持续口服抗凝治疗的试验组和TAVR后持续单用口服抗凝药的对照组，结果显示，单用口服抗凝药治疗相较于口服抗凝药联合氯吡格雷治疗，术后1年内具有更低的严重出血事件发生率［37］。Cohort A将无抗凝适应证患者随机分为TAVR后前3个月阿司匹林联合氯吡格雷，后持续阿司匹林治疗的DAPT组和术后持续单用阿司匹林治疗的SAPT组，结果显示SAPT方案与DAPT方案相比，TAVR后1年的出血事件发生率以及出血或血栓栓塞复合事件发生率明显下降［38］。遗憾的是，由于样本量偏小等原因限制，POPular-TAVR研究未能进一步探索抗栓策略与瓣叶血栓事件之间的关联。ARTE研究和SAT-TAVR研究也显示基于阿司匹林的SAPT方案，与DAPT方案相比，不增加血栓栓塞风险，能降低出血风险［39-40］。综上所述，对有明确抗凝适应证的患者单用口服抗凝药可能更合理，而对于无明确抗凝适应证的患者SAPT不劣于DAPT，甚至在安全性上比DAPT占优。TAVR后最佳抗栓策略需要更多大样本随机对照试验来探索。同时，TAVR患者年龄大、合并症多，很难制定普适性最佳抗栓策略，抗栓要结合患者血栓栓塞风险及出血风险，个体化抗栓可能是将来的趋势。

自2002年Cribier等［41］完成第1例TAVR，近20年来TAVR经历了飞速发展。随着TAVR的全面铺开及向低龄低危人群的扩展，瓣膜血栓将是今后临床医师面临的重要问题。如何有效地筛选出高危患者人群，预防及诊断瓣膜血栓，并实施个体化治疗，将是该领域未来的研究热点。