急性缺血性脑卒中损伤机制及其治疗药物研究新进展

谭冉 邓立普

【摘要】急性缺血性脑卒中是临床常见疾病，可导致患者残疾、死亡，加重社会的负担。急性缺血性脑卒中患者，其疾病的发生是脑动脉闭塞，引发脑组织缺血梗死，伴有星形胶质细胞、神经元、少突胶质细胞等激活后损伤的情况，病理生理涉及的机制较多，包括兴奋毒性、钙离子超载、细胞能力衰竭。急性缺血性脑卒中患者的损伤机制可能与神经元凋亡、钙超载、炎症反应等有关，临床主要是采用抗凝药物、溶栓药物、抗血小板聚集药物等为患者治疗，以此改善患者的预后。

【关键词】急性缺血性脑卒中;损伤机制;治疗药物

【中图分类号】R743.3【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2021）18-0206-03

急性缺血性脑卒中也可称之为急性脑梗死，有着较高的残疾率、死亡率以及发生率，对患者的身心健康水平造成影响[1-2]。脑卒中的发生与多种因素有关，如糖尿病、心房颤动、高脂血症、摄入酒精、吸烟、年龄等。药物是治疗急性缺血性脑卒中的主要方法，随着医疗技术水平的进步和研究的深入，使得临床治疗药物的研究有所进展，神经保护类药物、抗凝药物、溶栓药物等在急性缺血性脑卒中治疗中应用，均可获得一定的效果[3]。本文主要对急性缺血性脑卒中损伤机制及其治疗药物研究新进展作综述，如下。

1发病机制

1.1 兴奋性氨基酸毒性

兴奋性氨基酸毒性在缺血损伤后，会使得细胞发生凋亡以及坏死[4]。兴奋性氨基酸是脑内水平最高的氨基酸，其主要为谷氨酸、天冬氨酸，其中谷氨酸是机体中枢系统的兴奋性递质，适量谷氨酸可对细胞生理活动维持，但是若细胞外的谷氨酸浓度过高，则会生成毒性，损伤神经元[5]。谷氨酸可通过神经细胞吸收和再摄取，若存在缺血性脑损伤，则谷氨酸难以被星形胶质细胞和神经元所摄取，从而破坏其动态平衡，大量氨基酸富集，过度激活受体，导致钙离子超载，产生自由基，对中枢神经系统造成毒性作用，使得大量神经元死亡。

1.2 钙超载

急性缺血性脑卒中患者腦组织为能量剥夺的状态，耗氧量较高，且需要经线粒体电子传递链，来对腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）生成，以此对离子梯度维持[6-7]。在细胞水平上，缺血会导致 ATP合成、氧化磷酸化失败，2 min内 ATP即能够被完全的消耗，影响Na+/K+ATP 酶泵[8]。同时， Ca2+泵失活，使得细胞内的相关钙离子浓度明显升高， Ca2+于细胞内聚集，细胞质中的 Ca2+超负荷，膜上离子泵瘫痪，难以对Ca2+运输，以此对 Ca2+有关的信号传导造成影响[9]。细胞内 Ca2+水平升高，对磷脂酶C 和磷脂酶A2激活，降解膜磷脂，生成游离脂肪酸，特别是花生四烯酸，在其代谢的过程中，会生成白三烯以及大量自由基，使得膜脂质过氧化，生物膜破坏，细胞损害加重，同时能够激活血小板，以此形成微血栓，导致梗死范围增加[10-11]。

1.3 炎症反应

急性缺血性脑卒中患者病理生理过程中，炎症反应是重要过程之一[12]，研究显示[13]，患者脑缺血后，相关神经炎症是影响其预后的主要因素之一。炎症反应的发生是多因素所致的结果，如组织损伤、细胞坏死、活性氧形成等，均可激活患者的炎症细胞[14]。脑缺血后，患者炎症过程涉及不同的细胞受体、炎性细胞因子以及细胞类型[15]。

1.4 神经元凋亡

常规情况下，细胞死亡主要为凋亡和坏死，其中凋亡是与基因组断裂有关的过程中，主要特征为线粒体、细胞膜完整、染色质聚集、细胞皱缩，不会导致组织损伤和炎症[16];而坏死则是未程序化或未被调控的过程，其是严重脑缺血所致结果，主要特征是线粒体严重损伤，引发能量衰竭，对细胞内稳态造成破坏，从而导致细胞水肿、血管损伤、炎症、膜溶解、细胞肿胀。神经性细胞凋亡是患者脑缺血再灌注损伤中所致神经系统受损的机制[17-18]。急性缺血时，梗死区域的相关神经细胞均已经坏死，对于缺血半暗带区域的相关神经细胞则是逐渐凋亡状态，存在生理活性，临床主要是通过抢救此区域神经细胞来为急性缺血性脑卒中患者治疗[19]。

1.5 氧自由基损伤

氧自由基会直接对内皮细胞造成损伤，使得脑部内皮功能和结构受到损伤，免疫细胞与血小板聚集相互作用，引发微血管阻塞，出现损伤。这一过程中会导致大量神经元损伤，破坏血脑屏障，引发脑血肿和脑出血等症状。同时，微血管积累的相关免疫细胞被激活后会对大量炎性介质和炎性细胞因子释放，导致免疫粒细胞聚集，过度激活局部炎症反应，二次损伤患者的脑功能[20]。

2药物治疗

2.1 溶栓药物

在急性缺血性脑卒中患者的治疗中，溶栓药物最为常用，且效果较佳，药物治疗后能够溶解病灶处的相关血栓，使得患者的血管得以再通，从而恢复血供，使得血流量改善[21]。但是实施溶栓药物治疗存在一定的风险性，患者长时间处于脑部缺血状态，且其脑部缺血区域较大，则采用溶栓药物进行灌注治疗，可能引发二次脑出血的情况，因此，为患者实施溶栓药物治疗，应注意药物治疗时间窗和患者的发病时间，积极评估用药的指征，根据患者的具体情况，制定科学的治疗方案[22]。链激酶、尿激酶等属于第一代溶栓的药物，可通过血栓溶解来改善患者的病情，如没有条件使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA，且发病在6小时内），根据适应症和禁忌症严格选择患者后可考虑静脉给予尿激酶。rtPA为第二代静脉溶栓治疗的代表，广泛使用，静脉给予rtPA溶栓治疗（0.9 mg/kg，最大剂量90 mg），治疗时间窗为3～4.5 h，对疾病急性期应用的效果较好[33]。替奈普酶、瑞替普酶等是三代溶栓药物，有着较高的特异性，半衰期较长，且其溶栓率较高，但是其使用剂量和治疗时间窗尚不存在明确的定论[24]。

2.2 抗凝药物

抗凝药物主要包括低分子肝素、普通肝素、阿加曲班等。其中阿加曲班的应用，因其出血率较低，且起效较快，有着较高的安全性[25];低分子肝素的应用，选择剂量0.4 mL，每12 h实施1次腹部皮下注射干预，在治疗的过程中加强患者症状的观察，避免出现出血等并发症的情况，同时配合营养摄入、水电解质平衡维持、神经营养药、降压、吸氧等干预。研究显示[26]，实施抗凝药物干预，不仅不会纠正急性缺血性脑卒中，且不会阻滞患者疾病的进展，但是其能够有效预防血栓的形成。临床可选择抗凝药物为急性缺血性脑卒中患者治疗，若患者无肝、肾、心等重要器官功能不全的情况，且不存在出血相关症状，则可选择抗凝干预[27]。

2.3 降纤药物

为超早期急性缺血性脑卒中患者，实施抗凝药物治疗以及降纤药物治疗，均可获得一定的效果，对血栓预防和溶解，常用的药物包括巴曲酶、降纤酶、蚓激酶、蕲蛇酶等。仅采用降纤药物为患者实施资料干预，难以达到理想的治疗，可将其与低分子肝素结合应用，或可配合依达拉奉、奥扎格雷等药物治疗，以此促进效果的提高[28]。

2.4 抗血小板聚集药物

急性缺血性脑卒中患者，其多数存在血液高凝的情况，是血小板大量聚集所致[29]。目前较为常用的抗血小板聚集药物主要为氯吡格雷、阿司匹林、噻氯匹定等。其中阿司匹林是一种环氧化酶制剂，其可使得血浆血栓素更好合成，控制血小板大量聚集，经口服的方式用药，在用药3 h内，血药浓度即可达到峰值，具有起效快、效果好的特点[30];噻氯匹定、氯吡格雷则能够阻断血小板二磷酸腺苷受体生成，抑制受体结合纤维蛋白原，从而降低血小板的聚集量[31-32]。研究显示[33]，相较于噻氯匹定，氯吡格雷的整体效果更优，且用药安全性较高。氯吡格雷与阿司匹林结合是目前抗血小板聚集的常用方案，其治疗效果相较于单一用药更优。

2.5 神经保护药物

脑部神经保护药物能够通过神经因子修复患者的受损神经元。神经因子是一种化学递质，且是多肽和蛋白质，其是由脑细胞分化和分泌[34-35]。实施治疗中，实施自体活细胞或者是同体活细胞的相关细胞悬浮液研制，在脑部受损的区域进行注射，可修复患者损伤的相关神经元，且能够进行神经元酶的激活，从而加快神经元生长速度，促进轴突再生，进行神经元递质的调节。细胞悬浮液的应用，可为脑细胞提供营养，改善其神经功能[36]。神经保护剂中，依达拉奉、尤瑞克林、丁苯酞较为常用，其能够增强脑功能，且不会导致患者出现严重的不良反应[37]。氨基酸拮抗剂以及他汀类药物也可作为急性缺血性脑卒中患者的神经保护剂在其治疗中被应用。

2.6 高压氧治疗

常规情况下高压氧是在患者疾病稳定后实施，是在标准大气压下为患者实施纯氧治疗干预，氧气的压力和浓度均较普通氧疗更高，可促进氧有效弥散距离以及弥散率的提高，其主要机制为高压力下，机体内气泡体积会有所减小，脑组织梗死的范围缩小，使得气泡更好在血液中溶解;且高压氧下血管受到α 肾上腺素样作用的相关影响，会出现收缩的情况，供血较少状态下，通过血液代入组织，使得氧气含量有所增加，从而对局部血容量控制，减轻患者的脑水肿组织[38]。

3小结

随着研究的深入，急性缺血性脑卒中治疗药物作用、种类、治疗时间窗等问题逐渐被解决，但是仍然需要较多问题需要研究，即（1）溶栓药物治疗缺乏对患者治疗耐受度、年龄等因素的研究[39];（2）抗凝药物治疗的种类较多，不同药物之间的作用机制尚未完全明确，多数医生实施治疗的过程中是依据临床经验实施药物的治疗，无标准的治疗原则;（3）抗血小板药物的应用可能导致血栓复发，且会增加患者不良反应发生率，临床目前缺乏最佳解决方法，安全性并不理想;（4）神经保护剂的应用在保护脑功能方面的效果并不理想，需要不断的深入研究，从而研制更加安全、更加有效的保护脑神经的相关药物。急性缺血性脑卒中的发生率较高，因此为其采用药物治疗具有起效快、操作简单等特点，可快速改善脑部缺血的相关症状，同时研究的深入，其治疗药物种类也在逐渐完善，从而可更好促进患者预后的改善。急性缺血性脑卒中的发生人群呈年轻化的趋势，其中45～55岁是疾病发生的主要人群，应针对性的制定用药方案，以此提高治疗的效果，降低后遗症的发生率，改善患者的预后。急性缺血性脑卒中患者在脑缺血后，炎症反应、细胞凋亡、自由基损伤等均会参与缺血损伤的过程，各种因素的发生时间不同，但是相互之间影响和作用，相辅相成，以此疾病发生和进展对复杂缺血级联通路形成。因此，基于多种作用机制的相关神经保护措施符合逻辑，有望成为急性缺血性脑卒中患者神经保护药物的研究新方向。

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（收稿日期：2021-05-06）