某三甲医院抗肿瘤药物治疗药物监测及个体化用药情况分析研究

车仙花 刘慧莹 李雪征 姜哲

【摘要】目的：调查某三甲综合性医院使用抗肿瘤药物的现状分析，评价其开展治疗药物监测（TDM）的可行性，提高患者用药安全性和有效性，为今后临床合理应用抗肿瘤药物提供参考依据。方法：回顾性分析该院2018年12月期间使用的抗肿瘤药物的住院患者病例，经医院信息系统（HIS）选取研究对象的病历资料，对患者的一般情况、临床诊断、生化检验、药品的用法用量等进行相关统计学分析。结果：2018年12月期间使用的抗肿瘤药物病例中可開展TDM 的病历共有102例，主要临床科室包括为肿瘤内科、乳腺外科、甲状腺外科、妇科等。年龄分布以50-70岁为主，占61.8%;70岁以上最少，占8.8%。在可开展TDM 的102例患者中，普遍存在肌酐、白细胞、中性粒细胞异常的情况和联合用药种类较多的情况。由于抗肿瘤药物治疗窗窄、毒性大以及药代动力学差异大的等情况，应用TDM技术可以保障抗肿瘤药物治疗的有效性和安全性，因此我院也该加快开展抗肿瘤药物TDM项目。结论：利用TDM技术指导临床合理用药，可以减少不良反应发生率，提高治疗效果及优化肿瘤药物个体化用药方案具有重要的临床意义。

【关键词】治疗药物监测;抗肿瘤药物;个体化用药

[中图分类号]R979.1[文献标识码]A[ 文章编号 ]2096-5249（2021）21-0061-02

近期发表的治疗药物监测（TDM）工作规范专家共识中发表， TDM 是通过测定患者体内的药物暴露、药理标志物或药效指标，利用定量药理模型，以药物治疗窗为基准，制定适合患者的个体化给药方案;其核心是个体化药物治疗。目前开展TDM 的药品种类有免疫抑制（他克莫司、环孢素）、抗癫痫药物（苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠等）、心血管药物（地高辛）、抗菌药物、抗肿瘤药物和精神类药物等。近年来，随着对抗肿瘤药物的深入研究和化疗方案的改进，关于抗肿瘤药物在体内药代动力学的特点、治疗效果和药物不良反应（ADR）相关性的研究受到广泛关注[1]。2020年我国制定了《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识（2020版 ）》[2]，这表示抗肿瘤药物 TDM 在临床应用的必要性及迫切性。本文针对调查我省某三甲综合性医院抗使用肿瘤药物的现状进行分析，评价开展抗肿瘤药物的治疗药物监测的可行性，从而为临床提供个体化给药方案的参考，提高患者用药安全性、有效性，最终实现个体化药物治疗。

1 资料与方法

1.1研究资料  2018年 12月期间住院患者使用的抗肿瘤药物，如氟尿嘧啶、多西他赛、紫杉醇顺铂和甲氨蝶呤等病例中共抽取361例。收集并统计患者的一般情况、科室分布、临床诊断、用药剂量和用药合理性等相关信息。

1.2调查工具及入选标准利用医院的HIS 系统查阅病例，收集住院患者用药的情况进行分析。排除标准：（1）住院信息不完整，无法查询研究所需信息的患者（2）死亡或自愿出院的患者。最终入选符合条件的病例169例。

1.3研究方法采用回顾性分析法，利用医院信息系统查阅病历，收集并分析研究资料及项目，并通过EXCEL 数据处理系统进行数据统计与分析。

1.4TDM 等级评价目前，美国用药指南将TDM 推荐等级分为“必要、强力推荐、推荐、潜在获益、待评估”5个等级，对不同种类药物实施TDM 的必要性具有指导意义。随机对照实验显示TDM 的实施对药物的疗效和毒副作用有明显的改善，且药物经济学研究显示TDM 能够获利时，可将该药物的TDM 推荐等级定为“强力推荐”。

2 结果

2.1患者的基本情况研究对象的基本情况包括年龄、性别、科室分布，最终入选的患者有102例，年龄以50～70居多，70岁以上的患者较少，女性患者与男性患者比例为1：1.94。患者主要分布在肿瘤内科，其次为乳腺、甲状腺外科和妇科;其年龄、性别、科室分布详细结果见表1和表2。

2.3药品用法用量不同药物的用法用量不同，不同的临床诊断用法用量均不相同。药品用法用量详细结果见表3。

3 讨论

抗肿瘤药物具有治疗窗窄、毒性相对较大、在体内的药代动力学过程个体差异较大的特点，如在同种抗肿瘤药物在不同个体间清除率的差异有的大于50%[1-2]。众多研究表明，抗肿瘤药物的血药浓度与治疗效果、ADR之间的关系密切，如时间曲线下面积（AUC）与稳态血药浓度（Css）比给药剂量更有效反映药效及毒性[3]。由于抗肿瘤药物存在使用周期长、联合用药种类较多的情况，其心、肝、肾等重要脏器功能出现不同程度的损害，不仅影响了后续化疗时药物在体内的暴露水平，同时影响患者的生存质量及预期寿命。因此，临床上肿瘤患者接受药物治疗时，应用TDM 并及时调整用药方案不仅能能有效降低抗肿瘤的毒副反应发生率，提高临床治疗效果，实现个体化药物治疗。

3.1多西他赛  Minami H[4]等研究发现，多西他赛药动学（PK）/药效学（PD）参数是预测药物毒性和药效的重要指标，而其PK 在患者个体间存在较大的个体差异，因此需定期监测血药浓度，进行个体化药物治疗。我院使用多西他赛的患者中出现检验数据异常病例数为39例，其中肌酐值异常的情况较多，其次为中性粒细胞和白细胞异常，详细结果见表4。

3.2紫杉醇紫杉醇的临床疗效和ADR 发生与稳态血药浓度和药物暴露时间有密切的关系。通过血药浓度的监测，调整给药方案是提高药物疗效和减少ADR 发生有效方法。进行紫杉醇的 TDM，可通过系统评估前一周期药物在体内的药物动力学参数来指导后续给药方案，从而实现个体化药物治疗。我院使用紫杉醇的患者中出现检验数据异常病例数为14例，其中肌酐值异常的情况较多（共13例），其次为中性粒细胞和白细胞异常，详细结果见表5。

3.3顺铂顺铂在人体内的药动学参数差异大，因此通过定期监测TDM 来调整给药方案，使血药浓度长时期维持在一个有效浓度范围之内，可以提高顺铂药物治疗效果和减少ADR 发生[5]。我院使用顺铂的患者中出现检验数据异常病例数为31例，其中肌酐值异常的情况较多（共26例），其次为中性粒细胞和白细胞异常，详细结果见表6。

3.4甲氨蝶呤大剂量的甲氨蝶呤在用药后48h和72h，甲氨蝶呤浓度超过1umol·L-1和 0.1umol·L-1，可称为排泄延迟，若发生排泄延迟有可能出现不可逆的ADR， 为了避免严重毒副作用，需定期监测甲氨蝶呤的血药浓度来调整给药方案。从而科学地实现个体化用药。我院使用甲氨蝶呤的患者中出现检验数据异常病例数为6例，其中肌酐值异常的情况较多，其次为中性粒细胞和白细胞异常，详细结果见表7。

3.1.5氟尿嘧啶氟尿嘧啶因其治疗窗范围较窄、非线性药动学的消除特征，需要通过TDM 指导进行调整给药方案。TDM指由于抗肿瘤药物以及肿瘤患者的特殊性，TDM 在制订个体化用药方案的过程中发挥了重要作用，同时也面临严峻挑战。首先，国内的抗肿瘤药物的TDM 研究还更多停留在理论层面，临床实践较少。其次，由于联合用药、治疗方案的改变、药效确定的困难等因素，在很大程度上限制了抗肿瘤药物监测的进行。抗肿瘤药物TDM 应贯穿整个治疗过程，对患者血药浓度进行动态监测，尤其在特殊人群的应用中，如妊娠期乳腺癌患者用药、老年肿瘤患者用药、DPYD基因缺陷型患者应用氟尿嘧啶等。抗肿瘤药物TDM 虽未广泛应用于临床，相信随着基础研究和临床研究的进一步深入、专家共识和指南的出台，TDM将会应用于越来越多的临床实践及为患者制定的个体化给药方案，最终会实现抗肿瘤药物临床治疗安全、有效以及个体化药物治疗。

参考文献

[1] 王晶 ， 李雅倩 ， 周于禄 ， 等.抗肿瘤药物的治疗药物监测研究[J].中国临床药理学杂志 ， .2018， 34（24）：2889-2893.

[2] 中國药理学会 ，中日友好医院.  《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识（2020版）》解读[J].中国医院用药评价与分析 ， 2019， 20（5）：513-517， 520.

[3] 刘敬弢 ， 张艳华.抗肿瘤治疗药物监测与合理应用研究进展[J].中国新药杂志 ， 2015，24（16）：1916-1920.

[4] Minami H， Kawada K， Sasaki Y， et al.Population pharmacokineticsof docetaxel in patients with hepatic dysfunction treated in an oncology practice[J]. Cancer Sci， 2009， 100（1）：144.

[5] 李杰 ， 安鸿志 ， 刘彩玉.高效液相色谱法测定人血浆中顺柏的含量[J].中国药房 ， 2006， 17（18）：1399-1400.

作者简介：车仙花，主管药师，博士， E-mail： sunhwa128@163.com

通信作者：姜哲（1973.06-），博士，主任药师，研究方向：药事管理、临床药学。 E-mail： jiangzhe95@163.com