幽门螺杆菌根除效果的影响因素分析

阿依努尔·麦麦提热伊木， 高 峰

1.新疆医科大学，新疆 乌鲁木齐 830011； 2.新疆维吾尔自治区人民医院消化内科

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染是消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关性淋巴样组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤等疾病的重要病因，也被认为可能与不明原因缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜等胃肠道外疾病的发生相关[1]。国内外共识意见均提出H.pylori胃炎为感染性疾病，因此不管有无症状，均需要根除治疗[2]。近几年，由于四联根除治疗的广泛应用，H.pylori菌株对抗生素耐药性增加，加之患者依从性欠佳等多种因素，其根除率逐渐下降。加深对影响H.pylori根除率的相关因素的了解，并避免及克服相关不利因素，结合当地人口及H.pylori菌株相关特性，制定个体化根除方案，一定程度上可以帮助医务人员提高H.pylori根除疗效。

1 H.pylori菌株的影响因素

1.1H.pylori对抗生素的耐药率在中国，随着四联根除方案的广泛应用，H.pylori对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等抗生素的耐药率呈上升趋势[3]。Hu等[4]研究发现，H.pylori对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率分别为28.9%(95%CI：23.4%～34.8%)、63.8%(95%CI：57.7%～69.6%)、28.0%(95%CI：17.7%～39.8%)、3.1%(95%CI：1.8%～4.9%)、3.9%(95%CI：2.0%～6.4%)和1.7%(95%CI：0.6%～4.1%)，即前三种药物耐药率高且随时间增加而升高，后三种药物耐药率低且较稳定。一项基于抗生素耐药性对H.pylori同步根除疗法疗效影响的研究发现，对甲硝唑和克拉霉素双重敏感的患者H.pylori根除率最高，单一抗生素耐药的患者根除率次之，双重耐药的患者根除率最低[5]。由此可见，抗生素耐药性很大程度上影响H.pylori根除率。

1.2H.pylori毒力因子对根除率的影响

1.2.1 菌株基因型：H.pylori基因型可能是影响其根除率的重要因素之一。Uotani等[6]对16篇国内外文献进行分析后提出，细胞毒素相关基因A(cytotoxin associated gene A protein，CagA)阴性菌株根除率低于阳性菌株(69%vs83%，P<0.01)。尽管所有H.pylori菌株均具有空泡细胞毒素基因A(vacuolating cytotoxin A，VacA)，菌株之间空泡活性有差异。信号区域s1、s2及中间区域m1、m2是编码VacA的等位基因。一项体外实验结果显示，s1m1菌株是最具细胞毒性的菌株，因为它们始终诱导细胞空泡化。 随后是间断诱导细胞空泡化的s1m2菌株和不能诱导细胞空泡化即无细胞毒活性的s2m2菌株[7]。Wang等[8]对25篇国内外文献进行Meta分析后提出，高毒力菌株，即VacA s1、CagA+菌株根除率可能高于低毒力菌株，但m1和m2对根除率无影响。根除治疗前进行H.pylori毒力分型检测可能有助于预测治疗效果。

1.2.2 编码前炎性外膜蛋白A(outer inflammatory protein A，OipA)：OipA是与H.pylori定植密度、黏膜白介素-8(interleukin，IL-8)水平相关的独立于Cag致病岛的外膜蛋白。根据所处功能状态的不同，OipA信号区域分为功能态和非功能态。OipA信号区域处于功能态的菌株在胃癌患者中较在胃炎患者中更常见[9]。 OipA区域非功能态与CagA的存在密切相关(r=0.82)，且是十二指肠溃疡的独立预测因子(OR=5.0, 95%CI： 2.1～11.9)[10]。有研究[11]报道称，OipA区域处于非功能态的H.pylori菌株感染患者短期四联疗法根除率高于OipA区域处于功能态的H.pylori菌株感染患者(94.6%vs86.8%,P=0.02)。OipA对H.pylori根除率的影响需要开展更多的研究证实。

1.2.3 十二指肠球溃疡启动因子(duodenal ulcer promoting gene A product，DupA)：DupA是十二指肠溃疡标记分子，增加该病的发生风险。研究[12]发现，与DupA阴性菌株相比，DupA阳性菌株更加刺激胃酸分泌。DupA阳性菌株感染者H.pylori根除率比阴性菌株感染者低(28.6%vs69%,P=0.04)[13]。

1.2.4 血型抗原结合黏附因子(blood group antigen-binding adhesion，Bab A)：Bab A是使H.pylori定植黏附于人胃黏膜表面的黏附素。Bab A 的表达被认为是H.pylori菌株定植密度的决定因素[14]，而定植密度又与其根除率相关[15]。 Bab A 在H.pylori根除治疗中的作用虽然尚未直接被证实，但作为黏附素，有望为未来H.pylori疫苗疗法提供基础并成为H.pylori感染干预措施的靶点。

1.3H.pylori菌株的自身变形营养缺乏、氧浓度的改变、亚致死剂量抗生素等不利于生长的环境会使呈螺旋形的H.pylori菌株发生细胞壁缺失而形成球形菌株(H.pylori-L型)。一定条件下，H.pylori-L型可恢复成原菌形态，不断造成胃组织损伤，引起持续的炎症反应，使病变进展或复发，增加癌变风险。因此，与原菌相比，H.pylori-L型的黏附性、侵袭性和危险性更大，能够逃逸机体的防御机制及药物的清除作用[16]。抗生素的不规范使用不仅会增加H.pylori菌株的耐药性，也可能会使H.pylori菌株球形变进而影响其根除率。

1.4H.pylori定植部位及其密度H.pylori在胃不同部位的分布主要取决于胃酸分泌量，当胃酸分泌量处于正常范围时，H.pylori主要分布在胃窦，抑酸剂的单独使用等因素引起胃酸减少时，H.pylori主要分布于胃体。而胃体的H.pylori通常由原先分布于胃窦的H.pylori发展而来，这样容易引起异质性耐药菌的出现，进而导致H.pylori根除失败[17]。H.pylori定植密度对其根除率也有影响。Shah等[15]对120例患者进行研究发现，在胃黏膜组织中H.pylori定植密度高的患者其根除率明显降低(P<0.05)。胃黏膜内H.pylori高密度定植时通过贴附于胃黏膜细胞形成一层保护自身的生物被膜，进而降低其根除率。

2 宿主影响因素

2.1 肝脏细胞色素P450酶(Cytochrome P450, CYP)基因多态性质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)主要通过肝脏中CYP代谢，CYP2C19是代谢PPI最重要的酶。CYP2C19基因多态性是引起个体间药代学及药效学差异的主要因素。CYP2C19基因型主要分为超快代谢型(ultra-rapid metabolizers，UM)、快代谢型(extensive metabolizers，EM)、中间代谢型(intermediate metabolizers，IM)和慢代谢型(poor metabolizers，PM)。 UM及EM比IM和PM更快地从系统循环中消除PPI。因此，对于UM 和EM，标准PPI剂量不足以抑制胃酸分泌，进而会影响H.pylori根除率[18]。有研究发现，根据CYP2C19基因型制定个体化PPI剂量可以提高H.pylori根除率，即UM型和EM型予以高剂量PPI以维持有效血浆及胃内pH值。使用足量的埃索美拉唑、雷贝拉唑等低CYP代谢型药物也可以提高UM及EM型患者的H.pylori根除率[19]。

2.2 多药耐药蛋白1(multi-drug resistance protein 1，MDR1)MDR1通常被称为P-糖蛋白，是在血脑屏障、血睾屏障等许多组织中表达的药物转运蛋白，PPI是该药物转运蛋白底物之一。MDR1的遗传多态性可改变底物的药代动力学。因此，可能与各种疾病治疗中的药物耐药性有关[20]。然而，Karaca等[21]研究发现，MDR1基因多态性未对H.pylori根除率造成影响。MDR1基因多态性是否对H.pylori根除率有影响，有待进一步研究证实。

2.3 不同胃肠道疾病有研究提示，不同上消化道疾病患者的H.pylori根除率有一定差异，与慢性胃炎相比，消化性溃疡患者根除率更高[2]。可能是因为消化性溃疡患者更倾向于感染高毒力菌株(VacA S1型、CagA阳性)，研究报道，高毒力菌株比多见于非溃疡性消化不良患者的低毒力菌株(VacA S2型、CagA阴性)耐药性更低，H.pylori根除率更高。 一定程度上，临床医师可以根据患者基础疾病推测其H.pylori根除率。

2.4 口腔H.pylori自从发现口腔也是H.pylori生存的另一个环境以来,口腔H.pylori与胃H.pylori同源性及前者是否对后者根除率有影响成为了研究的热点。Adler等[22]对12篇临床试验及1篇Meta分析进行系统综述后提出口腔H.pylori感染与胃H.pylori感染相关。赖跃兴等[23]研究发现，口腔H.pylori可降低胃H.pylori根除率，且使根除6个月后胃H.pylori复发率明显提高，进而推测口腔H.pylori可能是引起胃H.pylori根除失败和复发的重要因素。口腔H.pylori是否影响胃H.pylori根除率尚未达成共识，有待进一步研究。

2.5 患者依从性患者依从性也可能影响H.pylori根除率。Shahbazi等[24]对207例H.pylori阳性患者进行随机对照研究发现，与依从性好的患者相比，依从性差的患者根除率低，差异有统计学意义。用药疗程、药物种类数、药物不良反应、药物可获得性、费用等均可能影响患者依从性。制定根除方案时应综合考虑药物可获得性、费用且充分向患者交代药物不良反应及处理措施，遵医嘱服药对H.pylori根除的重要性有助于提高患者依从性。

3 治疗方案

3.1 用药方案目前我国指南仍推荐含有铋剂的四联疗法 (PPI+铋剂+2种抗生素)作为主要的经验性根除H.pylori治疗方案。经验治疗推荐了7种铋剂四联方案，7种方案之间的差别主要是抗生素组合不同[2]。选择方案时，应考虑当地人群抗生素耐药率和个人抗生素使用史。既往服用过耐药率高的抗生素(克拉霉素、甲硝唑、喹诺酮类)的患者，其感染的H.pylori存在潜在耐药可能。除此之外，应综合考虑疗效、不良反应、费用、可获得性等多种因素做出个体化选择。一些中成药物如黄连素显示抗H.pylori作用，有待进一步证实。

3.2 用药疗程因我国各地区H.pylori耐药率可能存在明显差异，目前我国指南推荐，若上述首选的7种铋剂四联根除方案10 d疗程根除率能接近或达到90%，则可选择10 d疗程[2]，否则一般选择14 d疗程。

3.3 抑酸剂的使用抑酸剂使用不足会导致H.pylori根除失败。有多项国内外研究证实高剂量PPI对成功根除的重要性。Arévalo Galvis等[19]将133例H.pylori感染患者随机分为两组，一组给予奥美拉唑20 mg，2次/d的三联根除治疗，另一组根据患者CYP2C19基因型给予不同剂量的奥美拉唑，即UM、EM给予40 mg，2次/d，口服，IM给予20 mg，3次/d，口服，PM给予20 mg,2次/d，口服。意向性治疗分析结果显示，两组患者根除率分别为84%(95%CI:0.73～0.91)与92.2%(95%CI:0.82～0.97)(P=0.14)。符合方案数据分析，两组患者根除率分别为92.1% (95%CI: 0.82～0.97)和100%(95%CI：0.92～0.01)(P=0.027)，结果提出即便是抗生素敏感患者，也要给予高剂量奥美拉唑来根除H.pylori[19]。抑酸剂影响H.pylori根除率的主要原因如下：胃内高pH值既可以降低H.pylori菌株负荷，也可以降低抗生素最低抑菌浓度，进而提高抗生素的抗菌效果[25]。PPI抑酸能力受药物作用强度、宿主CYP2C19基因多态性等因素影响，故选择埃索美拉唑、雷贝拉唑等作用稳定、受代谢酶基因多态性影响较小的PPI有助于提高H.pylori根除率。

3.4 益生菌的应用H.pylori感染处理Maastricht-Ⅴ共识研讨会提出某些益生菌可以提高H.pylori根除率。然而益生菌辅助治疗的具体效益、剂量、疗程、地域差异、抽烟、饮酒等生活习惯的影响等尚未证实[26]。2015年多伦多共识提出尚未有足够的证据表明益生菌辅助治疗可以提高H.pylori根除率，不应将提高根除率作为益生菌辅助治疗的目的[27]。益生菌在H.pylori根除治疗中的作用尚未达成一致。

3.5H.pylori疫苗作为感染性疾病, 理论上H.pylori胃炎可以用疫苗有效地预防及治疗[27]。然而，有效的H.pylori疫苗研制最近几年才见希望。至今研究的主要有重组疫苗和融合亚单位疫苗。有研究[28]报道，重组疫苗可降低H.pylori感染率，然而在H.pylori相关疾病方面的保护性作用需要长期开展研究进一步探索。

4 其他因素

多项研究证明，吸烟是H.pylori根除失败的危险因素。吸烟会减少胃黏膜血流及胃黏液分泌，影响胃黏膜对抗生素的吸收，同时也会刺激胃酸分泌，进而降低根除率[29]。喝酒也会通过影响胃排空及胃酸、胃黏液分泌进一步影响H.pylori根除率，有研究提示，少量的饮酒可能会有助于提高H.pylori根除率[30]，也有研究报道，饮酒会降低H.pylori根除率[31]。性别也被认为会影响H.pylori根除率，有研究报道，女性易发生根除失败[29]，也有研究提示，男性更易发生根除失败[31]。女性BMI值可能与根除率的高低有关，即女性BMI值越高，其H.pylori根除率越低。患者受教育程度可能与根除率呈反比关系，可能是因为受教育程度越高，往往越忙碌，服药遗漏次数越多[31]。也有研究报道，城市患者根除率低于农村患者，原因可能是城市患者大量使用抗生素，引起耐药率升高[32]。

5 展望

H.pylori根除率与菌株特性、PPI代谢差异、宿主因素、治疗方案及疗程等多种因素相关。含有铋剂的四联疗法为首选根除方案，我们应该在本地区开展研究进行本地区H.pylori菌株抗生素耐药性分析，再结合患者抗生素使用史，合理选择抗生素组合。根除治疗前可以完善H.pylori抗体或基因分型，低毒力菌株CagA阴性或VacA S2基因型的菌株需要有效的酸抑制。若条件允许，可进行宿主CYP基因型分析，UM型或EM型菌株需要有效的酸抑制，再结合药物费用、可获得性、不良反应等因素制定个体化根除方案，经济条件允许的患者可考虑加用益生菌改善根除治疗相关不良反应。此外，需要加强宣传教育，充分向患者交代根除H.pylori的必要性及相关不良反应、应对措施等，进而提高患者依从性，提高根除率。可进一步开展H.pylori疫苗研制方面的研究，探索出有效的预防及治疗H.pylori感染的方法。