新型冠状病毒肺炎患者肝功能损伤的发生机制

汪姝惠，田德安，晏 维

华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科，湖北 武汉 430030

2019年12月，在我国湖北省武汉市出现了不明原因肺炎患者，随后疫情迅速蔓延，并对全球公共卫生造成了威胁[1]。对患者气管上皮细胞分离的样本进行测序分析，确定病原体为一种新型冠状病毒(SARS-CoV-2)[2]。SARS-CoV-2是一种有包膜的正链RNA病毒，属于β冠状病毒属，广泛存在于人类、其他哺乳动物及鸟类，并可影响呼吸、消化、神经等系统功能。与大多数流感病毒性肺炎相似，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者以呼吸道症状为主，包括发热、咳嗽、咽痛、肌肉痛、疲劳等[3-4]。但随着诊疗过程的推进和病例资料的积累，我们发现部分患者可出现不同程度的肝功能损伤。

近日，根据Chen等[5]发表的99例金银潭医院患者资料显示，有43例出现了不同程度的肝功能损伤，其中1例表现为严重肝损伤(ALT 7 590 U/L，AST 1 445 U/L)。疫情发生以来，本研究小组收集了333例病例资料，其中132例出现肝功能异常，肝损伤发生率达39.6%[6]。患者主要表现为ALT、AST轻度升高,低白蛋白血症，个别病例转氨酶甚至达到1 000 U/L及以上(ALT 1 508 U/L，AST 756 U/L)，仅少数患者有胆红素轻度升高，未出现胆红素显著异常的病例。其中白蛋白水平可随疾病进展发生下降，且重症病房患者下降程度较普通病房患者更明显，提示COVID-19患者肝脏合成功能受损，白蛋白水平或可作为疾病预后的判断指标之一。

有文献报道，在SARS病毒以及中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)感染患者中也同样出现了肝功能损伤现象，并以ALT、AST升高为主要表现[7-8]。与SARS病毒和MERS-CoV相同的是，SARS-CoV-2属于非嗜肝病毒，其对肝脏的损伤机制有待进一步探究。

1 胆管细胞特异性表达人血管紧张素转化酶2(ACE2)

目前已有研究证实，SARS-CoV-2与SARS病毒均通过ACE2作用于靶细胞[9]。冠状病毒的刺突蛋白可与ACE2结合，从而损伤靶细胞。为探究COVID-19患者肝损伤是否也与ACE2相关，Chai等[10]针对正常肝组织不同类型细胞利用单细胞RNA-seq技术进行分析，发现在胆管上皮细胞中发现了高表达ACE2，但在肝细胞内表达水平明显低于胆管细胞。值得注意的是，胆管上皮细胞内的表达水平与肺泡Ⅱ型细胞相似，而后者正是SARS和SARS-CoV-2在肺内的主要靶细胞类型，这提示SARS-CoV-2或通过入侵胆管上皮细胞造成肝脏损伤。

但目前的临床资料表明，患者胆红素水平及其他胆管损伤标志物未见明显升高。而大多数患者以ALT、AST升高为主要表现，并有明显的白蛋白降低。因此,针对胆管上皮细胞所表达ACE2与SARS-CoV-2相互作用的机制仍需进一步研究。

2 炎症因子风暴

为探究SARS-CoV-2感染后患者的全身炎症水平，Huang等[4]对患者血浆进行了细胞因子测定，结果表明，大量促炎症细胞因子水平较正常个体明显升高，如IL-1β、IL-7、IL-10、IFN-γ、GCSF、GMCSF等，或可形成 “炎症因子风暴”。临床资料显示，严重的肝损伤多出现在重症患者，提示，患者的肝功能损伤可能继发于全身炎症反应综合征(SIRS)。SIRS可在短时间内释放大量的炎症因子，打破机体促炎-抗炎的平衡，从而造成器官功能障碍。感染因素作用于机体后，刺激炎症细胞活化，导致产生大量各种炎症介质，并引起难以控制的“全身性瀑布式炎症反应”。浸润在组织中的过度活化炎症细胞释放氧自由基、溶酶体酶和炎症介质，均可引起组织细胞的损伤。

有文献报道，多种非嗜肝性病毒，如EB病毒、巨细胞病毒、腺病毒、柯萨奇病毒等，均可引起肝损伤，且器官损伤大多与失控的免疫反应相关[11]。且上述非嗜肝性病毒引起的病理研究表明，存在大量炎症细胞浸润[12-13]。研究表明，免疫损伤和炎症反应对于肝衰竭的发生至关重要[14]，而细胞因子则在其中起着关联作用。大量炎症因子将与免疫细胞相互作用，增加血管通透性，引起血管内渗出增加，甚至发生感染性休克。根据肝衰竭的二次损伤学说，过度产生的细胞因子也将产生放大效应，并进一步损伤肝脏。

3 药物性肝损伤

SARS-CoV-2感染肺炎时肝功能异常不可忽视的一个因素是治疗药物引起的药物性肝损伤。根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》，早期针对感染患者的治疗主要包括对症支持治疗、广谱抗病毒治疗、抗生素治疗、中药治疗等[15-17]。研究表明，近期有解热镇痛药、抗生素、抗流感病毒药、传统中药等药物的服用史，有可能发生肝损伤[18-19]。

药物性肝损伤可以引起肝细胞发生不同程度的凋亡或坏死，从而引起转氨酶升高等肝功能异常表现[20]。因此，当COVID-19患者入院前肝功能正常，而在治疗过程中逐渐出现异常者，应考虑药物性肝损伤。

4 应激性肝损伤

疾病发生以来，病毒感染引起的炎症反应，累及呼吸系统产生的呼吸窘迫和低氧状态以及患者心理对于病情的恐惧均造成了明显的应激反应。机体在长期应激反应下可能出现全身适应综合征(GAS)或应激综合征，并引起各个器官功能及代谢水平发生改变。重症感染患者可能出现严重的全身应激反应，并引起代谢及免疫系统紊乱，从而造成继发性肝功能损伤。

目前关于SARS-CoV-2感染造成肝损伤的机制尚不完全清楚，综合已有资料，COVID-19患者的肝功能损伤除其作为非嗜肝性病毒累及肝脏外，可能并不是由单一因素引起。 感染引起的全身炎症反应引起多器官功能障碍、药物性肝损伤、感染，及呼吸窘迫所引起的应激反应等非病毒直接损伤因素均可造成肝功能异常。由于受目前检测技术的限制，针对病毒直接造成的肝细胞损伤机制仍有待进一步研究[10]，SARS-CoV-2病毒或可通过其他靶点直接造成肝细胞损伤，这一推测需要进一步的研究证实。

COVID-19中的肝功能损伤可能以继发性因素为主，因此在诊疗过程中仍以针对病毒感染所致肺炎的治疗为主，并密切观察肝功能变化。但在临床实践过程中，应警惕既往已有慢性肝病史的患者出现病情恶化。对于已经出现肝功能损伤的患者要慎重选择或停用肝毒性明显的药物，按需适量给予护肝药物治疗。护肝药物本身可以造成肝损伤，因此要慎重联合使用护肝药物。

肝脏作为机体最大的器官之一，也是重要的功能器官，承担着合成代谢、解毒、免疫等众多重要生理活动。重症患者多可出现肝功能损伤，甚至肝衰竭，且常常预后不良，同时感染患者的既往肝脏病史也会影响病情发展，因此针对肝脏损伤的机制研究以及防治均至关重要。