妊娠期子宫颈混合性腺-神经内分泌癌1例

刘 蕾，李天英，任玉波，李春梅

患者女性，28岁，孕2产0。患者孕17周无明显诱因出现持续性阴道排液(清亮)1个月。阴道超声检查见子宫颈后唇约3.5 cm直径的息肉状突起，有严重糜烂和接触性出血。子宫颈涂片检测为HPV 16型和其他高危型阳性，HPV 18型阴性。血清肿瘤标志物检查仅CA125和AFP分别比正常最高值高2和7倍。临床诊断为Ⅰb1期子宫颈癌(FIGO分期)。引产后行3个疗程静脉化疗(泰素240 mg+伯尔定600 mg)。然而肿瘤体积未减小，遂行子宫、双侧附件及盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术。术后1个月CT复查发现新的淋巴结转移灶，暂行化疗。

病理检查子宫大小10 cm×7 cm×3 cm，子宫颈管腔见一息肉状隆起肿物(图1)，大小3.5 cm×2.5 cm×2.5 cm，肿物距内口0.5 cm、紧邻外口，未累及子宫体，切面灰白、黄色，实性，质软，较细腻，局灶出血、坏死，侵犯深肌层。双侧子宫旁、卵巢、输卵管未见明显病变。送检盆腔淋巴结最大径1.5 cm。术前子宫颈细胞学涂片中可见两种肿瘤细胞散在或小簇状分布：(1)燕麦状的小细胞，胞质少，核染色深，核仁不明显；(2)中等大小腺癌细胞，圆形或椭圆形，细胞核大，核仁突出。肿物活检、淋巴结活检及根治术标本切片中均可见两种肿瘤成分，呈实性巢、片状相互掺杂分布(图2)。其中小细胞神经内分泌癌成分约占85%；腺癌成分约占15%。肿瘤浸润子宫颈管壁全层，伴广泛脉管癌栓和神经侵犯。双侧盆腔淋巴结均见转移癌，主动脉旁淋巴结、双侧卵巢、输卵管、阴道壁及子宫体均未见肿瘤累及。免疫表型：小细胞神经内分泌癌细胞Syn(图3)、CD56均弥漫阳性，p63部分弱阳性，CgA、CEA、CK7均阴性；腺癌细胞CEA、CK7(图4)阳性，Syn、CgA、CD56、p63均阴性。另外，两种肿瘤细胞均广泛表达p16，Ki-67增殖指数约80%，p53均阴性(无义突变型)。CD45、CK20、S-100、Melan-A、ER、vimentin、p40均阴性。

图1 子宫颈后唇息肉状隆起肿物，切面灰白、灰黄色，实性伴出血、坏死 图2 小细胞神经内分泌癌和低分化腺癌，呈实性，巢、片状掺杂分布 图3 小细胞神经内分泌癌中Syn呈弥漫阳性，EnVision法 图4 腺癌成分中CK7呈阳性，EnVision法

病理诊断：妊娠期子宫颈混合性腺-神经内分泌癌，其中小细胞神经内分泌癌约占85%，低分化腺癌约占15%；肿瘤大小3.5 cm×2.5 cm×2.5 cm，侵犯子宫颈管壁全层，可见脉管癌栓及神经侵犯；右侧子宫旁脉管内见癌栓，左侧子宫旁、双侧卵巢、输卵管、阴道壁未见肿瘤累及；子宫内膜增殖期改变，腺肌症，未见肿瘤累及；送检左、右侧盆腔淋巴结见癌转移，分别为2/18、2/6。

讨论妊娠合并子宫颈癌或妊娠相关子宫颈癌是指妊娠期、产时至产后6个月内发现的子宫颈癌[1]，妊娠期子宫颈神经内分泌癌报道不足30例[2-5]，同时合并腺癌报道约10例。WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类中提出腺癌混合神经内分泌癌的肿瘤成分至少占整个肿瘤的10%。本例小细胞神经内分泌癌合并低分化腺癌，与既往报道相比，腺癌分化较差，未见腺腔结构而呈实性巢、片状与小细胞神经内分泌癌掺杂，腺癌比例较少(约占15%)。

神经内分泌癌或腺癌的发生与高危HPV感染密切相关[6]。本例中HPV 16型和除HPV 18型以外的其他高危型基因阳性，免疫组化标记p53蛋白阴性，p16蛋白在神经内分泌癌和腺癌中广泛表达，提示这两种肿瘤成分的发生、表达与高危HPV感染及下游调节通路有关。

细胞学涂片或活检有助于早期诊断，但小细胞神经内分泌癌往往表现为上皮下细胞生长模式，较少侵犯子宫颈上皮，取样不足可能导致假阴性。结合免疫组化染色、联合应用Syn、CgA和CD56标记可提高诊断的准确性。虽然本例p63蛋白有部分癌细胞弱阳性，但属于非特异性反应，不应被视为鳞状细胞癌的证据[7]。分化差的腺癌成分有实性巢、片状掺杂，易漏诊，CK7和CEA均阳性可辅助诊断。此外，本例中p40、CD45、CK20、S-100、Melan-A、ER和vimentin均阴性，有助于与鳞状细胞癌、淋巴瘤、黑色素瘤、子宫颈肉瘤、原始神经外胚层肿瘤和一些转移性小细胞癌鉴别。

目前妊娠合并子宫颈神经内分泌癌尚无统一的治疗指南，无论神经内分泌癌在混合性癌中占比多少，均推荐参考神经内分泌癌的治疗方法[1]。研究显示FIGOⅠ～Ⅱa期、肿瘤直径≤4 cm、CgA阴性、浸润深度<1/3、无淋巴结或远处转移者预后较好[8-9]。另外，单纯的组织学形态而不是混合的组织学形态可能是影响患者生存率的不良预后因素[10]。患者强烈的生育意愿是医师治疗的一个重要原则，文献报道[2-4]妊娠晚期子宫颈神经内分泌癌在无肿瘤转移的情况下，成功地足月分娩健康胎儿。本例患者在孕早中期肿瘤已浸润深层并有多枚淋巴结转移，最终放弃妊娠。有学者针对子宫颈小神经内分泌癌中KRAS基因突变尝试MEK抑制剂的靶向治疗，效果显著[11]；本例患者基因未筛查出有效突变靶基因。

本例为妊娠中期子宫颈小细胞神经内分泌癌与极低分化腺癌混合性肿瘤，细胞学、组织学和免疫表型具有典型性，分化差、侵袭深、淋巴结转移、孕龄、保胎意愿等因素共同决定治疗策略的选择。