肺原发性血管内大B细胞淋巴瘤2例并文献复习

袁玲玲，龚晓虹，刘 平，姚 莉

血管内大B细胞淋巴瘤(intravascular large B-cell lymphoma, IVLBCL)是弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lmphoma, DLBCL)的罕见亚型，属于结外淋巴瘤。IVLBCL缺乏特异性临床症状，且常无淋巴结病变，发病率低，诊断意识不足，早期诊断困难，易误、漏诊。IVLBCL的诊断依赖于组织病理学，其病理学特征为肿瘤细胞仅存在于人体各器官的小血管内，特别是毛细血管内。肺原发性IVLBCL临床罕见，国内外文献报道较少，且多为个案报道。本文现报道2例肺原发性IVLBCL并复习相关文献，旨在提高临床及病理医师对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料例1，女性，67岁，活动后气促伴发热半个月余入院，最高体温为39.0 ℃以上，外院双肺CT示弥漫性病变，外院肺活检示慢性炎症，抗生素及抗结核治疗16天后无效来我院会诊。骨髓活检及涂片均可见肿瘤累及。例2，女性，69岁，间断发热3个月余，近1个月持续发热伴咳嗽、气喘、呼吸困难。体温38.0～39.0 ℃，我院CT示双肺弥漫斑片状磨玻璃影(图1)，全腹部平扫示脾脏增大(图2)，肝、胆、胰腺、双肾、膀胱子宫附件未见明显异常。2例均未见肿大淋巴结，皮肤未见明显异常。

图1 双肺弥漫斑片状磨玻璃密度影 图2 脾脏增大，大小143.89 mm×66.74 mm 图3 肺泡间隔内见大量异型肿瘤细胞弥漫浸润，细胞体积大，胞质淡染、透亮 图4 肺泡间隔肿瘤细胞CD20呈弥漫阳性，EnVision两步法 图5 肿瘤细胞Ki-67增殖指数70%～80%，EnVision两步法 图6 肿瘤细胞周围血管CD34呈阳性，EnVision两步法

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，HE染色，光镜下观察。免疫组化采用EnVision两步法染色，抗体包括CD3、CD20、CD21、CD30、Ki-67、CD23、BCL-2、BCL-6、CD5、CD10、PAX5、MUM1、CD34、Napsin A、TTF-1，均购自北京中杉金桥公司。EBER原位杂交试剂盒购自DAKO公司，具体操作步骤及抗原修复严格按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 临床特点2例肿瘤标本均为穿刺条索状组织，长1～1.2 cm。镜下形态相似，肺泡间隔小血管和毛细血管腔内聚集异型肿瘤细胞，瘤细胞体积大，胞质淡染或透亮，核深染或空泡状核、不规则，核仁明显，核分裂象易见(图3)

2.2 免疫表型及原位杂交小血管腔内肿瘤细胞CD20(图4)、CD79a、PAX5、BCL-2、MUM-1均弥漫阳性，Ki-67增殖指数70%～80%(图5)，例1 CD5和BCL-6均弥漫阳性，例2 CD5阴性，BCL-6弱阳性。CD3、CD45RO、CD10、CD23、Cyclin D1、CD30、CD38、CD56、CK、TTF-1、Napsin A均阴性。肺泡间隔CD31、CD34(图6)均血管阳性，且包绕肿瘤细胞，血管外间质内未见肿瘤细胞浸润。原位杂交显示EBER阴性。

2.3 病理诊断(肺)穿刺组织，非霍奇金B细胞淋巴瘤，IVLBCL。

2.4 随访例1活检后未行放、化疗，随访10个月患者仍自觉全身乏力，但无发热；例2 CHOP方案化疗1个疗程后放弃治疗，随访8个月后死亡。

3 讨论

3.1 临床特征1958年，Pfleger和Tappeiner首次描述IVLBCL，其又称为血管内淋巴瘤或嗜血管性淋巴瘤，是DLBCL的少见亚型，在淋巴瘤中的发生率不足1%。典型的组织学特征是肿瘤细胞在血管腔内生长，尤其是毛细血管，但循环血液内和脑脊液内常无淋巴瘤细胞，致使细胞学检查困难。根据地理来源，其临床表现和最初诊断时出现的症状差异明显[1]。西方国家中枢神经系统和皮肤受累的频率相对较高，而亚洲国家的患者则优先表现为噬血细胞综合征、发热、肝脾肿大和血小板减少[2]、骨髓窦状隙受累，多器官功能衰竭，病情进展迅速，对治疗反应差，预后不良[3]。WHO(2017)根据IVLBCL的临床特征(即神经、皮肤症状或噬血细胞综合征相关)分析IVLBCL变异体，而不是根据其地理分布进行IVLBCL变异体分析[4]。不明原因的发热是最常见的全身症状，而最初以肺部症状为临床表现者罕见。文献报道[5-6]肺原发性IVLBCL多见于中老年患者(35～85岁)，男女比为1.167 ∶1，以男性为主，但本组2例患者均为老年女性。肺原发性IVLBCL最常见的临床表现是发热伴呼吸困难，有患者还出现低氧血症、高钙血症、肺栓塞、肺动脉高压或噬血细胞综合征，肺功能常表现为肺容量或弥散能力受损。本组2例患者均出现高热伴活动后气促。肺原发性IVLBCL的临床表现及实验室检查缺乏特异性，因肺泡间隔有丰富的毛细血管网及小血管，且呈散在性病变；而肿瘤细胞聚集散在分布的小血管及毛细血管内，使肺原发性IVLBCL比累及其他器官更隐蔽，易漏诊。本组2例因临床无明显占位性病变，早期均被误认为炎症性病变(包含间质性肺炎及肺结核等)，其中例1为外院会诊经支气管肺穿刺活检标本(transbronchial lung biopsy, TBLB)，因肺泡结构保留，腔内无肿瘤细胞，且肿瘤细胞较少，呈单个或小簇状肿瘤细胞分布于狭小的肺泡间隔毛细血管内，当地病理医师误诊为慢性炎症，临床应用抗生素及抗结核治疗均无效后，应用糖皮质激素治疗，发热呈一度假象性缓解，但也延误了诊断。例2是我院经皮肺穿刺获得的标本，因标本量相对充足，肿瘤细胞丰富，且病理医师诊断经验较丰富，最终给予确诊。

3.2 影像学特征目前，胸部影像学检查是诊断肺部疾病必不可少的手段。IVLBCL在胸部CT的表现非特异性，从正常影像、磨玻璃影到孤立或弥漫的多发小结节均可出现[7-8]。其中磨玻璃影表现最多见，有文献报道弥漫的磨玻璃影与肺泡壁内毛细血管内大量淋巴瘤细胞浸润有关[9]。影像学特点与间质性肺疾病类似易误诊，从而延误治疗。本组2例CT表现均以磨玻璃影为主，例1底段示团片状高密度影，较密实，强化较均匀；例2肺弥漫斑片状磨玻璃密度影，CT提示弥漫性炎性病变。最近，ahin等[10]发现IVLBCL累及肺时，PET示弥漫性FDG摄取增高，而CT则无明显异常，这一少见的现象在影像学上称为“热肺”(hot lung)，是肺IVLBCL的准病理征象。当呼吸系统症状提示肺受累，而在肺HRCT扫描中无异常表现时，FDG-PET/CT可作为IVLBCL早期诊断的有效工具。

3.3 组织学特征IVLBCL的基本病理改变是毛细血管和小血管腔内有异型淋巴细胞，特别是在毛细血管内聚集性存在，一般无或少有血管外组织间质的浸润，肿瘤细胞体积大，呈圆形或卵圆形，胞质淡染或透亮，核膜清晰，核深染或空泡状、不规则，核仁明显，核分裂象易见。本组2例与文献报道基本一致，异型肿瘤细胞聚集在肺泡间隔小血管和毛细血管腔内，血管外间质内未见肿瘤细胞浸润。免疫组化血管腔内肿瘤细胞均表达B细胞分化抗原(CD20、CD79a、PAX5)，BCL-2及MUM-1均弥漫阳性，Ki-67增殖指数为70%～80%，其中例1的CD5和BCL-6均弥漫阳性，例2 的CD5阴性，BCL-6弱阳性。CD3、CD45RO、CD10、CD23、Cyclin D1、CD30、CD38、CD56、CK、TTF-1、Napsin A均阴性。CD31、CD34均血管阳性，且包绕肿瘤细胞。原位杂交EBER阴性。形态学结合免疫组化标记该肿瘤的诊断并不困难。文献报道CD5在IVLBCL中的阳性率差异较大(29%～75%)。本组2例肺原发性IVLBCL中的1例CD5弥漫阳性，1例阴性。Matsue等[11]发现CD5阳性/CD10阴性IVLBCL患者常有骨髓或外周血的累及、血小板减少，而神经系统异常的发生率较低，但CD5阳性患者与预后并无显著相关性。多因素分析显示患者独立不良预后因素：(1)年龄大于60岁的老年患者；(2)血小板100×109个/L；(3)缺乏以蒽环类药物为基础的化疗。Gupta等[12]报道11例IVLBCL，其中CD5阳性5例(45.4%)，他们认为CD5阳性者与CD5阴性者的临床及人群分布特征差异无显著性，CD5在IVLBCL中表达的意义尚不清楚。

3.4 鉴别诊断肺原发性IVLBCL需与以下疾病鉴别：(1)肺间质性肺炎，肺间质血管腔内无异型淋巴细胞，免疫组化标记CD3、CD20提示T、B淋巴细胞混杂分布，结合影像学特征可资鉴别。(2)急性白血病，血管腔内可见母细胞聚集，淋巴母细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)母细胞常有纤细的染色质，母细胞常表达TDT、LMO2，急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)的母细胞常表达MPO、CD13、CD33等，但不表达全B或全T细胞标记。(3)血管内NK/T细胞淋巴瘤，NK/T细胞标记如CD2、CD3、CD56、细胞毒分子及EBER常阳性，CD5常有丢失现象，且TCR基因重排检测有助于两者的鉴别。(4)转移癌，有原发癌灶，癌栓表面有完整血管内皮被覆，或黏附于血管壁，癌细胞表达上皮标记，可资鉴别。(5)血管源性肿瘤：增生血管呈分叶状或相互吻合迷路样排列，小血管腔内壁衬覆CD31阳性内皮细胞，无异型淋巴细胞假黏附样聚集于血管腔。

3.5 治疗与预后肺原发性IVLBCL临床罕见，预后差。目前治疗以CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)方案为主，类似于DLBCL患者。随着利妥昔单抗为基础化疗方案的采用，IVLBCL患者的预后明显改善。有文献报道利用利妥昔单抗和CHOP联合化疗可使IVLBCL患者的5年生存率达60%[11]。

PD-L1是一种靶向的免疫检测点分子，其在肿瘤中的表达可预测免疫抑制治疗的疗效。有文献报道PD-L1在DLBCL中的表达与预后不良有关[13]；IVLBCL治疗效果较差，Gupta等[12]发现有4例(44.4%)IVLBCL中PD-L1阳性，但有2例皮肤活检阳性且无全身症状，PD-L1表达与CD5表达无关。这些现象表明IVLBCL的临床表现并不影响PD-L1的表达。PD-L1在肿瘤细胞均匀强表达，提示其可能是潜在的治疗靶点，在IVLBCL患者中检测PD-L1的表达可以确定哪些患者可能受益于靶向治疗。

总之，由于肺原发性IVLBCL进展迅速，短期内可出现呼吸衰竭，对临床可疑患者如不明原因的发热、呼吸困难、不典型的间质性肺炎样影像学改变及不明原因的哮喘等[6]，应尽快完善病理学检查，提高诊断意识有助于减少漏诊，有利于患者的治疗。