胰腺伴与不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌的临床病理学特征比较

罗 秀，王晓蕾，李 俐，赵有财，赵建华，王劲松，黄文斌

胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌属于恶性肿瘤，临床罕见，占胰腺恶性肿瘤的1%～2%[1]；其起源及预后尚不明确，文献报道该肿瘤分化差，具有高度侵袭性[2]。美国AFIP(2007)肿瘤分类和WHO(2016)消化系统肿瘤分类报道该类肿瘤患者平均生存期为12个月，但有文献报道该肿瘤与普通导管腺癌不同，生存期更长[3-5]。目前，关于胰腺伴与不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌的比较，国内外尚未见报道。本文收集胰腺伴与不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌各3例，分析两者的临床特点、影像学特征、免疫表型等，着重探讨两者的临床病理学特征及预后差异。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2011年1月～2019年8月南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)手术切除且经病理诊断的胰腺未分化癌6例，其中胰腺伴与不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌各3例。所有病例切片均经两位副主任医师再次复阅，根据WHO(2019)消化系统肿瘤分类标准进行。对6例患者进行电话随访，截止日期2019年12月30日。

1.2 方法所有病例均经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，4 μm厚连续切片，分别行HE和免疫组化染色。回顾性复习患者的临床影像学特征，观察肿瘤的组织学特征。免疫组化染色采用EnVision法，一抗CK(AE1/AE3)、EMA、p53、CD68、vimentin、S-100、Myoglobin、CgA和Ki-67，均购自北京中杉金桥公司。

2 结果

2.1 临床特点3例胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌中男性2例，女性1例，发病年龄68～80岁，平均72.3岁。临床表现为上腹部疼痛，病程3～15天。CT检查示2例肿瘤位于胰体尾部，1例位于胰头部，表现为混杂密度影或肿瘤内稍低密度影。3例胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌中男性2例，女性1例，发病年龄71～75岁，平均72.7岁。临床表现为腰背部胀痛不适、上腹部不适或出现巩膜和皮肤黄疸，病程15～30天。CT检查示2例肿瘤位于胰头部，1例位于胰腺尾部，均表现为实性肿块。

2.2 病理检查

2.2.1眼观 3例胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌肿瘤直径3.5～5.5 cm，平均4.3 cm。肿瘤与周围胰腺组织境界尚清，切面呈灰红、灰白色，质地中等，肿瘤呈囊实性，囊性区呈暗红色，周围胰腺组织未见导管扩张。3例胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌肿瘤直径3.0～4.5 cm，平均3.9 cm。肿瘤与周围胰腺组织界限不清，切面呈灰白色，实性，质地较硬，无出血、坏死。

2.2.2镜检 3例胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌组织学形态基本相同，低倍镜下见肿瘤呈膨胀推挤性生长，与周围胰腺组织界限尚清(图1)，肿瘤中央为出血囊性变。肿瘤主要为梭形和上皮样细胞，呈实性片状分布，其间可见较多多核巨细胞(图2)。高倍镜下见梭形和上皮样细胞异型较明显，可见多形性和核分裂象，胞质较丰富，细胞核稍偏位，细胞形态较温和；多核巨细胞类似于破骨细胞样巨细胞，细胞核形态较温和，多分布于出血和坏死周围(图3)。3例中1例有脉管侵犯，1例有神经周围侵犯，但均无淋巴结转移。pTNM分期：ⅠB期2例，ⅡA期1例。3例胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌低倍镜下均表现为肿瘤细胞呈实性弥漫性浸润性生长，与周围胰腺组织分界不清(图4)。肿瘤主要为梭形和上皮样细胞组成，散在一些多核巨细胞(图5)，肿瘤细胞明显间变，呈肉瘤样或间变性特征，细胞异型明显，核分裂象多见，肿瘤内未见异源性成分(图6)。3例胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌中1例有脉管侵犯，2例有神经周围侵犯，3例均有淋巴结转移。pTNM分期中，所有病例均为ⅡB期。

图1 胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌：肿瘤与正常胰腺组织分界清楚 图2 胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌：可见较多的多核巨细胞 图3 胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌：异型的梭形细胞内有多核巨细胞，位于出血区域 图4 胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌：肿瘤组织侵及正常胰腺组织 图5 胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌：肿瘤细胞呈梭形或上皮样，其间散在分布多核巨细胞 图6 胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌：肿瘤细胞呈梭形或上皮样，异型明显 图7 胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌：多核巨细胞CD68呈阳性，EnVision法 图8 胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌：肿瘤细胞及散在分布的多核巨细胞CK(AE1/AE3)呈阳性，EnVision法 图9 胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌：肿瘤细胞p53为无义突变型, EnVision法

2.2.3免疫表型 3例胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌中，破骨细胞样巨细胞和形态温和的上皮样细胞CD68(图7)呈阳性，CK(AE1/AE3)呈阴性，但异型的梭形和上皮样细胞CK(AE1/AE3)、EMA和vimentin均呈阳性，CD68、S-100、Myoglobin和CgA均呈阴性。p53错义突变型2例，野生型1例，Ki-67增殖指数20%～60%，平均45%。3例胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌中肿瘤细胞及多核巨细胞CK(AE1/AE3)(图8)、EMA和vimentin均不同程度阳性，CD68、S-100、Myoglobin和CgA均呈阴性，p53表达均为无义突变型(图9)，Ki-67增殖指数为30%～60%，平均50%。

2.3 随访本组3例胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌中，1例为近期手术，2例获得电话随访，患者分别于术后14和23个月死亡。3例胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌患者分别于术后6、10和14个月死亡。

3 讨论

胰腺未分化癌是一种少见的胰腺外分泌恶性肿瘤，占胰腺恶性肿瘤的2%～7%，而胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌临床更为罕见，占胰腺肿瘤的1%～2%[1]。WHO(2010)消化系统肿瘤分类中胰腺未分化癌包括间变性癌、肉瘤样癌、癌肉瘤和胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌等4种组织学亚型，WHO(2019)消化系统肿瘤分类中胰腺未分化癌仅包括间变性癌、肉瘤样癌和癌肉瘤，而将胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌与胰腺未分化癌一起单独列为胰腺导管腺癌的特殊组织学类型[6]。WHO消化系统肿瘤分类中的变化，提示胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌临床病理学特征及预后与胰腺未分化癌不同。

胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌的病理学特征为多形性未分化癌细胞中分布数量和大小不等的破骨细胞样巨细胞。该肿瘤的生物学特征尚未完全阐明，关于其预后的数据非常有限，文献报道[3-4,7]该肿瘤具有高度侵袭性，比普通胰腺导管腺癌预后差，平均生存期12个月。有些文献根据组织学形态将其归为间变型癌，导致纳入病例的干扰，混淆了胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌的生存时间[4,8]。Muraki等[5]比较38例胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌和725例胰腺导管腺癌的临床病理学特征，结果发现胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌中女性略多见，平均年龄57.9岁，平均直径5.3 cm，神经周围侵犯和淋巴结转移少见，且预后明显优于胰腺导管腺癌。Luchini等[9]报道22例胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌中有16例获得随访，平均总生存期为20个月，且单纯型胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌的预后明显优于伴有导管腺癌的胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌，进一步提示胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌可能是一种独特的未分化癌，具有较好的预后。

本组收集胰腺伴与不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌各3例，男女比为2 ∶1，平均发病年龄分别为72.3和72.7岁；临床表现无特异性，但胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌病例有黄疸出现。影像学检查胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌以胰体尾部为主，表现为混杂密度影或肿瘤内稍低密度影。胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌则好发于胰头部，表现为实性。Fukukura等[10]发现胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌在胰腺和门静脉期CT表现为相对于邻近胰腺的低密度区或边缘光滑。胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌平均直径4.3 cm，而胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌为3.9 cm，可能是由于前者容易发生出血导致肿瘤体积增大，或者肿瘤多位于胰体尾部引起的临床症状晚而发现迟所致。胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌呈膨胀推挤性生长，而胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌则呈浸润性生长。本组发现胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌仅有1例发生脉管侵犯和神经周围侵犯，但均无淋巴结转移；而胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌则有1例发生脉管侵犯，2例发生神经周围侵犯，均有淋巴结转移；本组胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌为ⅠB期2例，ⅡA期1例；胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌均为ⅡB期。5例患者获得随访，胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌患者的生存时间相对较短，两者临床表现无明显差异，但在影像学检查，肿瘤大小，部位，神经和脉管侵犯，淋巴结转移，病理分期和预后存在差异，提示胰腺伴与不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌生物学行为不同。

免疫表型：胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌中破骨细胞样巨细胞CD68阳性，CK(AE1/AE3)阴性，提示为单核巨噬细胞来源；单核和梭形细胞CK(AE1/AE3)部分阳性，CK(AE1/AE3)部分阴性，CD68阳性，表明其间可能含有巨噬细胞。胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌中单核上皮样、梭形细胞和多核巨细胞CK(AE1/AE3)均阳性，CD68阴性。p53是重要的肿瘤抑制基因，免疫组化染色可以反映该基因的突变状态，研究证实p53基因突变与恶性肿瘤患者预后差有关[11]。Ki-67增殖指数反映肿瘤的临床生物学行为和患者预后[12]。本实验结果显示，3例胰腺伴破骨细胞样巨细胞未分化癌中有2例为野生型，1例为错义突变型；3例胰腺不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌则均为无义突变型，提示胰腺伴与不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌的分子水平不同，尚需积累更多病例深入分析。Ki-67增殖指数在胰腺伴与不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌中无明显差异，可能与本组病例少有关。

总之，胰腺伴与不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌在发病年龄和性别无明显差异，前者临床表现优于后者，影像学检查示肿瘤以胰体尾部为主，常有出血囊性变、体积大。临床生物学行为示：前者较少发生淋巴血管侵犯和神经周围侵犯、淋巴结转移，pTNM分期多为Ⅰ期，且预后较好。胰腺伴与不伴破骨细胞样巨细胞未分化癌的生物学行为不同，也进一步支持WHO(2019)消化系统肿瘤分类，将其作为胰腺导管腺癌的独立亚型。