脾硬化性血管瘤样结节性转化6例临床病理分析

叶丹丽，刘映文，赖续文，闫广宁，宗嘉雯，罗锦霞，何文源，王卓才

脾硬化性血管瘤样结节性转化(sclerosing angiomatoid nodular transformation, SANT)属于罕见的发生在脾脏红髓的结节性病变。1993年Hida等[1]首次提出，2004年Martel等[2]详细描述其病理特征并定义。迄今为止，文献报道不足200例[3]。本文回顾性分析6例脾SANT的临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断等并复习相关文献，旨在进一步提高临床与病理医师的认识水平，以防误、漏诊。

1 材料与方法

1.1 材料收集2009～2018年中国人民解放军南部战区总医院病理科确诊的6例脾SANT标本。男女各3例，年龄19～50岁，中位年龄31.5岁。1例因肝内占位检查发现，3例有腹部不适或呕血，2例体检发现。5例行B超检查，3例提示实性占位或恶性变(图1)，2例提示脾肿大。CT检查4例患者有3例为血管瘤(图2)，1例为巨脾。2例行PET/CT检查仅考虑低度恶性和良性病变。肝内占位患者B超检查示脾脏恶性变，PET/CT稍低密度影，代谢未见明显增高，考虑良性病变(表1)。

图1 B超检查：脾脏见实性等回声，边界清，形态规则 图2 CT检查：脾脏见一稍低密度肿块影，边界不清，增强后边缘呈强化趋势 图3 灰红色肿物，边界清楚 图4 镜下病变境界清楚，呈结节状分布 图5 结节见形态不一、大小不一的毛细血管 图6 管壁内衬肥胖的上皮，无明显异型 图7 肉芽肿样结节中血管内皮CD34呈弥漫强阳性，EnVision两步法 图8 肉芽肿样结节中血管内皮CD31呈弥漫强阳性，EnVision两步法 图9 原位杂交检测EBER阴性

表1 脾SANT的临床特征

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定18～24 h，经脱水、浸蜡，常规石蜡包埋并切片，行HE染色、免疫组化染色和原位杂交检测。免疫组化染色采用EnVision两步法，一抗包括CD31、CD34、FⅧRAg、CD8、CD68、SMA、CD21、CD23和IgG4，均购自爱必梦生物公司。

1.3 结果判断免疫组化标记FⅧRAg、SMA、CD68和IgG4定位于细胞质，CD31和CD34定位于细胞质/细胞膜，CD8、CD21和CD23定位于细胞膜，以棕黄色颗粒为阳性。阴性对照采用PBS缓冲液代替一抗。原位杂交检测采用EBER法，试剂盒和胃酶工作液购自爱必梦生物公司，以细胞核着色为阳性；阳性对照为鼻咽癌组织。

2 结果

2.1 眼观脾脏质量190～500 g，大小11 cm×8.5 cm×3.5 cm～13.5 cm×11 cm×4.5 cm。4例单发结节，2例多发，直径0.7～6.5 cm，平均2.8 cm(表1)。切面呈灰红色或灰白色，边界尚清楚(图3)，实性，质软或中等硬度，局部可见出血，未见明显坏死。

2.2 镜检低倍镜下病变与周围正常脾脏实质界限清楚，呈圆形或不规则多结节状，其大小不一。高倍镜下结节呈肉芽肿样，由裂隙样、圆形或不规则管腔的血窦样毛细血管构成，腔内可有或无红细胞，有不等量红细胞外渗，少数扩张的毛细血管。血管内皮肥胖，呈短梭形或立方状，无异型性，核分裂象罕见。纤维细胞呈洋葱皮样包绕、分隔结节，纤维细胞无明显异型性及核分裂象，可伴胶原化或黏液样变(图4～6)，散在不等量的中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞及吞噬含铁血黄素的组织细胞浸润。

2.3 免疫表型肉芽肿样结节中血管内皮CD34(图7)和CD31(图8)均呈弥漫强阳性，3例CD8呈阳性；脾索样血管中CD34、CD31均呈阳性，CD8呈阴性；裂隙样血管中CD31、CD8均呈阳性，CD34呈阴性；小静脉样血管中CD31呈阳性，CD34、CD8均呈阴性；4例FⅧRAg呈阳性，肉芽肿样结节内血管管壁平滑肌和间质纤维细胞SMA阳性，结节内和结节附近的组织细胞CD68呈阳性。CD21和CD23呈阴性。散在IgG4阳性的浆细胞(<10个/400 HPF)(表2)。

表2 脾SANT免疫表型及原位杂交检测

2.4 EBER检测6例原位杂交检测EBER均阴性(图9)。

3 讨论

SANT是发生于脾脏红髓的罕见病变。1993年由Hida等[1]首次提出，2004年Martel等[2]建议使用“SANT”命名，或称脾非肿瘤性血管瘤样结节性反应性增生、脾结节性血管增生及多结节性血管瘤等。2014年Rosai[4]为了与血管瘤区分，将其归属于脾脏其他原发性肿瘤和瘤样病变。

3.1 临床特点女性略多，年龄3～82岁，中位年龄45岁，多为体检或其他疾病治疗时发现，少有腹痛或其它症状[5]。少数病例可合并结肠癌、恶性黑色素细胞瘤、肾透明细胞癌、血小板减少症等[5-6]。影像学检查：B超示不同的回声信号，提示脾脏占位[7]；CT扫描示进行性中央显像，“车辐状”和延迟成像，这种成像模式的特征与SANT病变中纤维结缔组织分割程度有关[8]；PET/CT示高代谢活性，可能与SANT的肉芽肿样组织间质富有含铁血黄素巨噬细胞、纤维细胞和慢性炎细胞有关[8]。本组患者无性别差异，中位年龄31.5岁，比文献报道的患者年轻，可能与体检普及和保健意识增强有关，提示脾SANT发病隐匿，无临床特征，实际发病时间可能更早。B超检查与文献报道[7]一致；CT扫描示低密度影，边界不清，密度尚均匀及PET/CT检查低密度占位，边界欠清，放射性摄取未见明显增强，与文献报道[8]不一致。本组中1例合并肝内胆管细胞癌，脾脏的病变可认为是肝肿瘤转移。因此，SANT合并恶性肿瘤时需引起重视，避免误、漏诊。

3.2 病理特征脾脏质量为68～2 720 g，结节直径1.0～17.0 cm，边界清楚，切面灰褐色，白色相间。低倍镜下病变与周围脾脏界限清，呈多结节状，大小不一，形态各异。高倍镜下见结节为肉芽肿样，由裂隙样、圆形或不规则管腔的血窦样毛细血管构成，腔内可含红细胞，可外渗，管腔可扩张。血管内皮细胞肥胖，呈短梭形或立方状，无异型，核分裂象罕见。结节被纤维细胞呈洋葱皮样包绕、分隔，纤维细胞无明显异型及核分裂象，可伴胶原化或黏液变，散在不等量中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞及吞噬含铁血黄素的组织细胞浸润[9-10]；免疫组化表达模式有3种，脾索样血管CD34和CD31阳性、CD8阴性；裂隙样血管CD31和CD8阳性、CD34阴性；小静脉样血管CD31阳性，CD34和CD8阴性[2]。 IgG4阳性的浆细胞>10个/400 HPF。本组2例肿瘤为多发结节，大体形态及组织结构和免疫表型与文献报道[2]相似。在2例脾脏多发结节中有1例合并肝胆管细胞癌为首次报道。IgG4阳性的浆细胞<10个/400 HPF，与文献报道[11]不一致。

3.3 发病机制Kuo等[11]认为SANT与EB病毒感染、IgG4相关硬化性疾病[9]、血管增生有关[2,8]。本组病例的组织学缺乏EB病毒感染后淋巴细胞增殖现象，且原位杂交检测EBER阴性，这可能与实验方法的灵敏度或病毒一过性感染有关。虽然组织图像表现为围血管“洋葱皮”样硬化性结构及散在浆细胞浸润，但是IgG4阳性的浆细胞<10个/400 HPF，与文献报道[9,12-13]不一致。因此，单纯认为脾SANT与IgG4相关硬化性疾病有关值得质疑。本组血管内皮中CD34、CD31和CD8的表达与文献报道[2]脾SANT的3个模式相似，但CD34在病变及其周边表达与肝癌中肝窦毛细血管化的内皮表达一致。推测SANT属于肿瘤性病变或与类肿瘤综合征累及相关血管内皮系统有关，但是血管内皮系统的检测未能推测血管周的改变，而IgG4相关硬化性疾病则不能解释血管内皮的病变，另病毒感染影响因素太多。因此，明确其机制需收集更多病例进行深入探讨。

3.4 诊断及鉴别诊断脾SANT临床罕见，常在体检或其他疾病治疗中发现，诊断需排除以下疾病。(1)毛细血管瘤：与脾SANT相似，具有分叶状结构，但免疫组化标记CD8阴性及间质缺乏纤维组织增生，可资鉴别。(2)错构瘤：病变完全由红髓组成，可见窦状裂隙。免疫表型虽有重叠，但脾SANT具有明显的血管瘤样结节和间质洋葱皮样结构。(3)炎性假瘤：梭形的纤维母细胞或肌纤维母细胞增生，但无血管瘤样结构且血管内皮标记CD34、CD31等阴性，易于鉴别。(4)脾贫血性梗死：病变为大片出血坏死，伴纤维化或机化，无结节状的血管瘤样改变。(5)异位胰腺组织：病变腺腔内可有分泌物，无红细胞，免疫组化标记血管内皮标志物阴性。(6)与肠套叠和黏膜脱垂相关的结肠旺炽型血管增生：有肠套叠或黏膜脱落病史，血管呈浸润性生长，但周围无增生的纤维细胞包绕。(7)反应性血管增生：血管内皮细胞以纤维蛋白为中心形成乳头结构，乳头与增生的纤维结缔组织相互吻合成血管网，病变弥漫未形成类似SANT境界清楚的结节，间质也无增生的成纤维母细胞、浆细胞、淋巴细胞及吞噬含铁血黄素的组织细胞。

3.5 治疗及预后SANT属于良性的肿瘤样病变，常行手术切除，术后随访患者未见复发及转移。因脾SANT预后良好且不明确病变性质，对无症状或病变较小者，常采取随访；对有症状或病变较大者，目前推荐手术切除。