个体化预测小儿营养缺铁性贫血风险列线图模型的建立

罗丹，刘影，雷媛，张楠

铁是一种重要的膳食矿物质，参与各种身体功能，包括血液中氧的运输，铁对大脑发育也是至关重要的[1]。体内铁的减少有3个主要阶段：(1)铁的消耗，是指铁储备的减少，通过血清铁蛋白浓度降低来衡量。(2)缺铁，当储存铁耗尽时，没有足够的铁吸收来抵消正常的身体损失。此时，通过血清铁蛋白、平均红细胞体积和平均红细胞血红蛋白降低来衡量，血红蛋白合成开始受损，血红蛋白浓度下降。(3)缺铁性贫血(iron-deficiency anemia，IDA)，是缺铁最严重的程度，指红细胞中铁的减少，通过血清铁蛋白、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白和血红蛋白水平降低来测量。缺铁性贫血是儿童和婴儿期最常见的贫血类型，是世界范围内的主要健康问题之一[2-3]。婴儿和幼儿缺铁症最常见的原因是由于过量食用牛奶、长期母乳喂养而没有适当补充铁，或两者兼具，导致膳食铁摄入不足。它通常发生在婴儿和幼儿，当快速生长超过可获得的膳食铁，其后果包括易怒、不适、异食癖及短期和长期的神经发育障碍[4]。此外，据报道，学龄前儿童贫血患病率最高，在发展中国家高达50%[5-6]。铁是大脑新陈代谢的一个基本元素，缺铁可引起神经递质稳态的改变，减少髓鞘的产生，损害突触的形成，降低基底节的功能[7]。因此，营养缺铁性贫血对认知功能和心理运动发展产生不利影响。研究表明，缺铁是注意缺陷多动障碍和自闭症谱系障碍的常见病因。缺铁还可能导致或加剧其他必需营养素的缺乏，对婴儿大脑发育和其他器官产生负面影响[8]。本研究通过对小儿营养缺铁性贫血危险因素性别、年龄、孕周、生产方式、育儿教育、成长环境、喂养方式和偏食进行分析，建立列线图预测模型，以期为临床治疗小儿营养缺铁性贫血提供帮助，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年11月—2019年10月西北妇女儿童医院治疗的营养缺铁性贫血患儿300例，符合儿童贫血诊断标准[9]，且转铁蛋白饱和度<15%，血清铁<9.0 μmol/L，总铁结合力>62.7 μmol/L。其中男164例，女136例，年龄0.5～6(3.65±2.93)岁；轻度贫血(Hb 91～109 g/L)144例，中度贫血(Hb 61～90 g/L)+重度贫血(Hb 29～60 g/L)156例。纳入标准：确诊为营养缺铁性贫血，且符合儿童贫血诊断标准。排除标准：胃肠功能失调，其他影响本研究的血液性疾病，重症感染与免疫性疾病，肢体残疾，近期有手术史，信息不完善，恶性肿瘤等。本研究经医院伦理委员会批准，患儿家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 观察指标 (1)收集患儿的一般资料，包括性别、年龄、孕周、生产方式、育儿教育、成长环境、喂养方式、偏食情况等。(2)观察患儿临床表现：包括生长迟缓、食欲不佳、精神不振、口唇发白、异食癖、不爱活动、面色苍黄、口角皲裂、腹泻、反复呼吸道感染等。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析。计数资料采用频数或(%)表示，行χ2检验；采用Logistic回归方程筛选独立危险因素；采用R3.5.3软件包制作列线图，列线图预测模型通过rms程序包进行建立；同时应用caret程序包进行Bootstrap 法做内部验证，一致性指数(C-index)采用rms 程序包进行计算；ROC 曲线采用ROCR及rms程序包进行制作。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同程度小儿营养缺铁性贫血的影响因素比较 通过数据分析发现，小儿营养缺铁性贫血与性别、生产方式、喂养方式无关(P>0.05)，与年龄、孕周、育儿教育、成长环境、偏食有关(P<0.05)，见表1。

表1 不同程度小儿营养缺铁性贫血的影响因素比较 [例(%)]

2.2 小儿营养缺铁性贫血多因素Logistic回归分析 以小儿贫血作为因变量，单因素分析P<0.05的年龄、孕周、育儿教育、成长环境和偏食为自变量，进行Logistic回归分析显示，孕周<37周、无育儿教育、农村成长和偏食是小儿营养缺铁性贫血的独立危险因素，见表2。

2.3 预测小儿营养缺铁性贫血的列线图风险模型的建立及验证 基于孕周、育儿教育、成长环境和偏食4项小儿营养缺铁性贫血的独立危险因素，建立预测小儿营养缺铁性贫血风险的列线图模型，见图1。并且对列线图模型进行验证，见图2，结果显示预测值与实测值基本一致，说明该列线图预测模型具有很好的预测能力，同时使用Bootstrap内部验证法对小儿营养缺铁性贫血的列线图模型进行验证，C-index指数为0.725(95%CI0.696～0.754)，见图3，说明该列线图模型具有良好的精准性和区分性。

3 讨 论

在中枢神经系统中，铁是许多代谢过程和胺能神经递质合成的辅助因子。从胎儿期到青少年期，铁对大脑发育起着重要作用，血脑屏障调节脑内铁的浓度[10]。多年来，缺铁及其引起的贫血是世界上最重要的公共卫生问题之一[11]。铁是儿童生长发育所必需的营养素，缺铁通常随着时间的推移而缓慢发展，可能没有症状或临床表现明显。一旦铁储备完全耗尽，铁进入组织的能力就会下降，导致症状性贫血[12]。缺铁会扰乱多个器官的功能，导致生长和行为异常、智力低下、体温调节改变、身体机能受损和免疫功能障碍[13]。缺铁还与儿童的神经系统问题有关，包括生长障碍、神经发育迟缓、脑卒中、屏气发作、假性脑瘤和认知功能受损。铁会影响涉及DNA、RNA和单胺类代谢的酶反应，以及神经递质的产生和功能。因此，缺铁会导致脑内铁代谢、髓鞘形成和神经递质活性异常[14-15]。由于婴儿期的高生长率及牛奶或母乳中的铁含量约为1 mg，导致婴儿铁的需求量较大，铁维持困难，因此极易患缺铁性贫血[16-17]。缺铁最重要的症状是苍白，尤其是结膜和手掌。在轻度到中度缺铁的情况下，会出现易怒和异食癖。当血红蛋白水平低于50 g/L时，易激惹和食欲下降将成为该病的特征，出现心动过速和心脏扩张，通常还会听到收缩期杂音[18]。缺铁还会影响神经功能，影响注意力、准确性、警觉性和学习水平。因此，关注小儿是否缺铁在成长过程中非常重要。

图1 预测小儿营养缺铁性贫血的列线图风险模型

图2 小儿营养缺铁性贫血的列线图风险模型的验证

图3 列线图模型预测小儿营养缺铁性贫血的ROC曲线

表2 小儿营养缺铁性贫血多因素Logistic回归分析结果

通过数据分析发现，小儿营养缺铁性贫血与性别、生产方式、喂养方式无关，与年龄、孕周、育儿教育、成长环境、偏食有关。本研究通过Logistic回归分析得出，孕周<37周、无育儿教育、农村成长和偏食均是小儿营养缺铁性贫血的独立危险因素。Reina等[19]在多变量集合模型中发现，儿童年龄可预测贫血和严重贫血，与本研究结果一致。本研究得出母乳喂养、人工奶粉喂养和混合喂养对小儿营养缺铁性贫血没有影响。可能是由于健康、足月、母乳喂养的婴儿通常有足够的铁储备，加上母乳中的少量铁，使婴儿在6个月之前铁充足[20]。而人工奶粉喂养的婴儿因奶粉中含有铁。因此喂养方式对小儿缺铁没有影响。小儿偏食可能导致营养搭配不均衡，喜爱的食物可能铁含量不足，会导致小儿营养缺铁性贫血。本研究结果发现，小儿的成长环境对营养缺铁性贫血也有影响，这可能是由于地区的经济发展水平、贫富差距、生活水平及营养状况等不同导致的。吴婷婷等[21]发现，农村地区的小儿及早产的婴幼儿更易患中重度缺铁性贫血。本研究基于孕周、育儿教育、成长环境和偏食等4项小儿营养缺铁性贫血的独立危险因素，建立列线图模型，并且进行验证，结果显示本研究的列线图预测模型具有很好的预测能力，同时使用Bootstrap 内部验证法对小儿营养缺铁性贫血的列线图模型进行验证，C-index指数为0.725(95%CI0.696～0.754)，说明该列线图模型具有良好的精准性和区分性。

综上所述，小儿营养缺铁性贫血的独立危险因素包括孕周<37周、无育儿教育、农村成长和偏食。治疗缺铁性贫血的有效方法是摄入足量的铁[22]。根据以上危险因素针对性地采取相关预防措施，尽量在经济允许的范围内，给予小儿所需的营养，改善小儿偏食的问题，对家长进行育儿知识的普及教育等。同时根据小儿营养缺铁性贫血的独立危险因素可以帮助临床进行有效的治疗。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

罗丹：课题设计，设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；刘影：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；雷媛：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；张楠：进行统计学分析