基于4D-CT呼吸门控技术的肝转移癌放射治疗剂量学研究

2020-12-29韩晶晶郭业松牟忠德翟振宇蒋红兵吴一凡刘宝喜张丝雨叶峰

中国医疗设备 2020年12期

韩晶晶，郭业松，牟忠德，翟振宇，蒋红兵，吴一凡，刘宝喜，张丝雨，叶峰

1. 江苏省肿瘤医院放疗科，江苏南京 210009；2. 南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）医疗设备处，江苏南京 210006；3. 南京市急救中心，江苏南京 210003

引言

肝转移癌是国内常见的恶性肿瘤之一，现今随着三维放射治疗和图像引导放射治疗技术的发展，放疗在肝转移癌治疗中的应用也越来越重要[1-2]。因为肝脏和腹腔内器官的呼吸运动，给肿瘤的精确治疗增加了难度。利用透视或超声观察到器官和肿瘤在正常呼吸周期内移动度最高可达3 cm左右[3]，临床治疗中为了确保肿瘤体积受到足够的剂量覆盖，常规的方法是在肿瘤可见病灶（Gross Tumor Volumes，GTV）中添加运动和摆位误差引起的边界，以构成计划靶区体积（Planning Target Volumes，PTV）。外放边界通常来源于医生的临床经验或者文献资料。这样的边缘范围如果过大，会增加肝脏及腹部正常器官的受照射剂量，增加患者的放疗毒性；如果外放范围过小，有可能引起靶区脱靶，肿瘤周边不能接受足够的照射剂量，降低治疗疗效。

四维CT（4D-CT）通过患者体表的追踪模块，获得含有时间维度的解剖结构影像，产生包含靶区呼吸运动轮廓的体积（Internal Gross Target Volumes，IGTV）[4-6]。基于4D-CT的呼吸门控技术通过选择部分呼吸时相进行照射，可以减少IGTV的大小，从而缩小了正常器官的照射体积，达到增加靶区剂量和/或降低危及器官组织剂量的目的。近年来，已有很多关于4D-CT和门控在肺癌放射治疗的应用研究[7-10]，但是在肝癌方面的研究不多，本研究旨在分析呼吸门控在肝转移癌放射治疗中的几何和剂量学的优势，探讨其用于放射治疗的临床价值。

1 材料与方法

1.1 病例选择

本研究选取从2018年9月至2019年12月在江苏省肿瘤医院治疗的9位肝转移患者，其中7位男性，2位女性，中位年龄61岁（范围45～82岁）。所有的患者意识清晰，心肺功能正常，能够维持正常安静呼吸。患者的详细信息如表1所示。

1.2 体位固定及4D-CT扫描

CT模拟定位时所有患者采用仰卧位，利用真空袋和热塑体膜固定体位，手臂上举抬高。使用大孔径计划CT（Somatom，Siemens）对患者进行两种CT模式扫描，分别为自由呼吸扫描和包含呼吸曲线的4D-CT扫描模式。4D-CT扫描时在患者的剑突和肚脐之间放置带有2个标记点的塑料盒，使用Varian公司的实时呼吸门控检测系统（Real-time Positioning Management，RPM）捕捉呼吸信号，记录呼吸曲线。扫描范围从横膈膜以上3～4 cm到第4腰椎，层厚2 mm。扫描后根据呼吸曲线将图像重建为10个时相，CT0，CT10，…，CT90。其中CT0表示吸气末位置，CT50表示呼气末位置。将所有的图像导入治疗计划系统（Varian的Eclipse13.6版本）。

表1 9例患者的临床资料

1.3 靶区及危及器官的勾画

由一位经验丰富的主治医生在相同的窗宽窗位(L=40 HU，W=250 HU)上参考磁共振图像勾画肿瘤靶区和危及器官。在自由呼吸的三维CT上勾画GTV3D，在头脚方向外放1.5 cm的边界，左右和前后外放1 cm边缘构成PTV3D；在4D-CT的10个时相上勾画GTV0～GTV90,将所有时相的GTV融合到重建的平均CT图像，构成IGTV4D，IGTV4D在各个方向外放5 mm，构成PTV4D。选择呼气末40%～60%时相重建平均门控图像，将3个时相的GTV合并在重建的门控CT上，再在各个方向外放5 mm的边界，构成PTVGate。每套图像上都勾画正常组织肝、左右肾脏、胃、小肠和脊髓的体积，正常肝脏为全肝脏减去PTVs。

1.4 放疗计划的设计

由同一位物理师对每位患者分别做3套计划，Plan3D、Plan4D和PlanGate。使用Varian公司的Eclipse13.6计划系统，使用6 MV能量光子（VitalBeam，Varian)，设计调强放射治疗计划，共面5～7个治疗野。处方总剂量50 Gy，每次2 Gy，PTVs在95%体积接受100%的处方剂量。

1.5 危及器官剂量限制

正常肝脏的剂量限制为：平均剂量＜23 Gy，V5＜60%，V30＜28%，V40＜20%。左右肾脏平均剂量＜18 Gy，胃和小肠靶区外的最高点低于45 Gy，V21Gy＜5 cm3，脊髓的最高剂量＜45 Gy。

1.6 统计分析方法

使用SPSS软件（IBM SPSS Statistics R24.0.0.0 64位）分析数据，计划靶区体积及剂量学差异使用配对t检验，认为P＜0.05有统计学差异。

2 结果

2.1 靶区质心运动和体积比较

通过Eclipse计划系统确定各时相GTV质心的三维空间坐标，计算出GTV质心在三维方向的运动特征，见表2。头脚方向运动最大，平均数据（0.75±0.370）cm（范围：0.18～1.27 cm），左右和前后方向移动分别为（0.168±0.085）cm（范围：0.05～0.36 cm）和（0.45±0.244）cm（范围：0.17～ 0.59 cm）。

表2 GTV质心在三维方向运动大小（cm）

因为外放边缘的不同，三种靶区体积的差异也很明显。见表3，PTV3D的平均体积为（117.11±65.06）cm3（范围：53.24～263.9 cm3），PTV4D的平均体积为（84.92±52.14）cm3（范围：27.8～193.3 cm3），PTVGate的平均体积为（65.81±42.74）cm3（范围：17.8～146.4 cm3）。应用4D-CT后PTV4D的体积与PTV3D的体积平均减少了（32.18±20.59）cm3（范围：3.7～70.6 cm3），PTVGate的体积与PTV3D的体积平均减少了（51.3± 28.35）cm3（范围：24.07～117.50 cm3），相比于自由呼吸的靶区，门控靶区的体积最小（P=0.001），4D-CT靶区体积介于两者之间（P=0.002），有统计学差异。图1中a，b，c三组图片是患者2号的靶区在自由呼吸3D-CT、4D-CT和门控CT上靶区在三维图像上的示意图。

2.2 靶区和正常组织的剂量比较

三种计划中靶区剂量D1、D99和Dmean的平均值之间差异没有明显的临床统计学意义，详见表4。正常肝组织的保护，PlanGate计划明显优于另外两种计划，见表5。Plan3D的肝脏平均剂量（11.35±5.49）Gy，Plan4D的平均剂量为（10.22±5.73）Gy，PlanGate的平均剂量更低（9.144±5.462）Gy。在正常肝的平均剂量比较上门控的保护相比于3D计划有明显优势（P=0.0004）。图2是4号患者三种计划正常组织的DVH比较。

表3 9例患者靶区PTV体积大小的比较（cm3）

图1 患者2号的靶区示意图

表4 三种计划靶区的D1、D99和Dmean平均剂量比较（±s，Gy）

项目 Plan3D Plan4D PlanGate P值（3D与Gate）D1 52.03±0.52 52.38±0.69 52.35±0.73 0.0000 D99 49.15±0.42 49.04±0.42 49.05±0.38 0.0000 Dmean50.81±0.12 50.89±0.20 50.86±0.18 0.0000

表5 三种计划正常肝脏的剂量学比较（±s，Gy）

项目 Plan3D Plan4D PlanGate P值（3D与Gate）肝脏平均剂量 11.35±5.49 10.22±5.73 9.14±5.46 0.0004肝脏V5 48.16±19.58 43.5±19.84 39.35±19.54 0.02肝脏V10 35.62±18.38 32.27±19.38 28.84±18.58 0.0002肝脏V15 28.85±17.41 26.06±18.31 23.32±17.38 0.001肝脏V20 23.41±15.06 21.26±16.08 18.98±14.99 0.0004肝脏V25 18.77±12.32 16.55±12.52 14.68±11.65 0.0003肝脏V30 14.22±9.42 12.28±9.38 10.73±8.74 0.01肝脏V35 9.84±6.84 8.44±3.37 6.98±5.39 0.01肝脏V40 6.44±4.34 5.36±4.07 4.43±3.38 0.01

图2 4号患者三种计划正常组织剂量的DVH图分布

观察正常组织的剂量比较(表6)，左肾离靶区比较远，所受剂量较低，虽然自由呼吸3D-CT计划和门控计划之间的差异有统计学意义，但是差异数值在临床上只有大概30 cGy左右，在临床剂量保护上的优势不明显。在右肾的保护上，平均从传统三维计划的6.36 Gy降到了门控计划的3.93 Gy（P=0.049）。胃的高剂量从19.47 Gy降到15.42 Gy，有统计学差异（P=0.048），在小肠及脊髓的保护上没有明显的临床统计学差异（P=0.064，0.053)。

表6 三种计划正常器官剂量学比较（±s，Gy）

项目 Plan3D Plan4D PlanGate P值（3D与Gate）左肾平均剂量 0.94±0.73 0.74±0.58 0.57±0.47 0.007右肾平均剂量 6.36±5.69 5.05±4.24 3.93±3.26 0.049胃最大剂量 19.47±14.59 16.03±14.21 15.42±13.79 0.048小肠最大剂量 28.69±19.93 27.04±20.70 26.99±12.77 0.064脊髓最大剂量 17.10±9.28 16.73±10.04 16.11±9.53 0.053

3 讨论

肝脏是多种原发恶行肿瘤的常见转移部位，包括结直肠癌、食管癌、鼻咽癌等，放射治疗对这些肿瘤的作用越来越重要。从技术上说，腹部器官的呼吸运动是肝脏肿瘤放射治疗的一个重要问题。有研究报道自由呼吸时肝脏的运动范围是0.5～3.5 cm，深吸气最大可达到8.6 cm[11-12]。我们的研究也证实肿瘤质心在头脚方向运动最大可达到1.27 cm。所以在常规3D-CT治疗中，为了确保靶区得到足够的剂量覆盖，一般设置较大的外放边界，但这会导致较多正常组织受到高剂量的照射，增加并发症的发生概率。

Hee等[13]报道肝癌放射治疗总剂量是决定肿瘤反应的显著因素之一，也就是总剂量增加，肿瘤对辐射的反应增加，但是放射性肝病和放射性胃十二指肠溃疡的发生概率也会增加。如果能够减小健康肝组织等正常器官的受照剂量和体积，则可以增加靶区的照射剂量，提高肿瘤局部控制率。呼吸门控技术能够进一步减少IGTV的体积，从而减小PTV的体积。我们的研究数据显示，9位患者，门控靶区体积与传统三维CT相比，从117.11 cm3降到65.81 cm3，减小的部分基本是正常肝脏，进而能够在不增加正常组织并发症的同时增加靶区剂量，提高放射治疗的疗效，改善患者的生存率。

有文献报道门控在肝癌治疗中的剂量学优势。Gabrys等[14]研究肝转移瘤SBRT治疗时，选择10%呼气时相与4D-CT的计划比较。结果门控计划中肝的平均剂量，V15和V21明显低于4D-CT计划。但是只选择一个时相不仅增加了治疗的时间，而且会有更多的不可控因素，影响治疗的精度。本研究选择患者肿瘤运动相对较小的40%～60%三个呼吸末时相做门控，更好地对肝脏进行了保护，有效降低了放射性肝病的风险。但是在剂量学参数方面，有一些患者并没有从门控放射治疗中明显获益。7号患者正常肝脏V35、V40的剂量，3D与门控计划结果相近，门控技术并没有对其肝脏带来明显的优势，具体原因，还需进一步研究分析。

门控技术可以进一步减少肿瘤靶区照射体积，较好地保护正常组织，但是门控放射治疗与额外的潜在误差有关，比如患者治疗期间呼吸重复性差，门控仪器的系统误差等[15]，而且在实施过程时间较长，针对合适的患者选择相适应的治疗方式很关键，这也是我们以后的研究方向。