3-溴-5-乙炔基苯甲酸的合成

李舂龙，丁惠芸，路顺达，张 琦，张 文，王继海，班雅美

(北方民族大学化学与化学工程学院，宁夏 银川 750030）

3-溴-5-乙炔苯甲酸含有羧酸基团和炔基基团，其中羧酸基团可以跟其它官能团发生缩合反应，炔基可以发生加成、氧化、还原等反应，因此是重要的药物中间体[1]。取代苯乙炔还可以发生聚合反应[2]，可以应用于生物传感、共轭微孔材料、光发射材料等高分子材料领域[3-4]。

笔者以3,5-二溴苯甲酸为原料，首先把羧酸通过氯化亚砜合成酰氯，再加入甲醇，得到3,5-二溴苯甲酸甲酯2，接着通过Sonogashira偶联反应得到化合物3，最后加入氢氧化钾，经室温搅拌，酯水解，升高温度脱去炔基的保护基，用盐酸调节溶液的pH=2，制备得到3-溴-5-乙炔苯甲酸。工艺路线见图1。

图1 3-溴-5-乙炔苯甲酸的合成Fig.1 Synthesis of 3-bromo-5-ethynylbenzoic acid

1 实验部分

1.1 3,5-二溴代苯甲酸甲酯2的合成

在250 mL反应瓶内，称取5.60 g的3,5-二溴代苯甲酸(0.02mol)，加入120 mL甲醇，搅拌溶解。在N2氛围中，反应液冷却到0℃，逐滴加入2.4 mL二氯化亚砜(0.05mol)于反应体系中。滴完二氯化亚砜后，升温至25℃搅拌0.5h，然后在80℃下加热反应12h。冷却，减压浓缩，用DCM萃取3×100mL，用过饱和NaCl水洗涤2×100 mL，干燥1h。浓缩，将粗产品过层析柱分离纯化，洗脱液为PE/DCM (v/v=2/1)，得到5.57 g的化合物2 (产率94.7%)，为白色固体。1H NMR (600 MHz，CDCl3，δ/×10-6)：8.10(s，2H)，7.84(s，1H)，3.93(s，3H)。

1.2 化合物3的合成

称取二(三苯基膦)二氯化钯0.13g(0.18 mmol)，碘化亚铜0.066g(0.35mmol)，5.38 g的3,5-二溴苯甲酸甲酯2(18.3mmol)加入250mL的两口瓶内，抽真空，氮气置换5次。加入重蒸的三乙胺80 mL，室温搅拌，逐滴慢慢加入1.69 g的2-methylbut-3-yn-2-ol(20.1mmol)。滴完，100℃反应0.5h，析出白色固体，搅拌有点黏稠，补加一些三乙胺，100℃下继续反应12 h。冷却至25℃，浓缩，加250 mL的DCM，用NaHCO3溶液洗涤2×100mL，食盐水洗涤2×100mL，加适量无水Na2SO4干燥1h。过滤，过柱分离(洗脱液为DCM与PE， v/v=2/1)，获得 3.77 g的化合物 3 (产率 69.3%)，为白色固体。1H NMR (600 MHz，CDCl3，δ/×10-6)：8.09(s，1H)，7.99(s，1H)，7.72(s，1H)，3.92(s，3H，OCH3)，2.13(s，1H，OH)，1.61(s，6H，CH3)。

1.3 3-溴-5-乙炔苯甲酸1的合成

将KOH研磨成粉末，称取3.77 g (67.2mmol)放入250 mL反应瓶中，氮气置换5次。加入2.78 g化合物3 (9.36mmol)的甲苯溶液100mL，25℃反应5h。接着80℃加热，刚开始溶液很黏稠，反应24h后，溶液变稀。倒入冷水中，用DCM萃取3×100mL，有机相弃去，水相用3 N的盐酸调至pH =1，用EA萃取3×100mL。合并EA溶液，用水和食盐水各洗涤2次，加适量无水Na2SO4进行干燥1h。过滤，浓缩，将粗产品过柱分离 (洗脱液为DCM与CH3OH，v/v=20/1)，获得 2.00 g 化合物 M(产率 94.8%)，为白色 固 体。1H NMR(600 MHz，(CD3)2SO，δ/×10-6)：13.61(brs，1H，COOH)，8.05(s，1H，ArH)，7.96(s，1H，ArH)，7.93(s，1H，ArH)，4.47(s，1H，C≡CH)。

2 结果与讨论

1)本文以3,5-二溴苯甲酸为原料，经3步反应，合成出3-溴-5-乙炔苯甲酸。采用1H NMR进行了表征，测试结果表明，所得到的3-溴-5-乙炔基苯甲酸结构正确(图2)。

2)化合物3在柱层析分离时，由于极性较小，在层析柱上有吸附，导致产物一直断断续续，加入适量甲醇后，柱层析变得容易。

3)在合成3-溴-5-乙炔苯甲酸时，如果直接加热到80℃，原料和氢氧化钾容易吸附到瓶壁上，导致原料反应不完全，反应时间较长。先在室温下对酯进行水解，水解完全后再升高温度到80℃，反应比较干净。

图2 3-溴-5-乙炔苯甲酸的核磁氢谱图Fig.2 1H NMR spectra of 3-bromo-5-ethynylbenzoic acid obtained at 25℃ in CdCl3 (600 MHz)