血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂——沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的研究进展

王晓雪，孙维，宁亚媛，陈丽娟

心力衰竭是多种心脏病的严重或终末阶段，指由于心脏收缩和/或舒张功能障碍、不能将静脉回心血量充分排出心脏而导致静脉系统血液淤积、动脉系统灌注不足所引起的心脏循环障碍，患者主要表现为乏力、运动耐力明显减低、心悸、劳力性呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难、高枕睡眠等。据统计，全球范围内心力衰竭患病率为1%～2%，70 岁以上患者占10%以上，而虽经标准药物治疗，但现阶段心力衰竭患者再住院率和病死率仍居高不下［1］。沙库巴曲缬沙坦是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）缬沙坦组成的复方制剂，其研发及上市为心力衰竭患者带来了福音：与标准剂量依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦能使心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭再住院风险降低20%［2］；此外，沙库巴曲缬沙坦作为心力衰竭治疗领域近二十年来最具突破性的创新药物，目前已被国内外众多临床指南列为Ⅰ类推荐。本文就血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂——沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭及心力衰竭合并其他常见疾病的研究进展进行综述，现报道如下。

1 心力衰竭的分类及治疗原则

1.1 心力衰竭的分类 《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［3］根据左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）将心力衰竭分为射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）（LVEF＜40%）、射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）（LVEF ≥50%）和射血分数中间值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）（LVEF 介于40%～49%）。

1.2 心力衰竭的治疗原则

1.2.1 HFrEF 的治疗原则 （1）一般治疗：包括休息、限盐、限制液体摄入量；（2）基础药物治疗：应用利尿剂、洋地黄类制剂、扩张血管药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）/ARB、醛固酮受体拮抗剂如螺内酯进行治疗；（3）器械治疗：包括植入性血流动力学监测装置（左心房、右心室、肺动脉压监测）、心房间分流装置、心脏收缩力调节装置、压力反射激活治疗、自膨胀弹性装置等，并根据原发病酌情调整治疗方案［3］。

1.2.2 HFpEF 和HFmrEF 的治疗原则 HFpEF 被认为是一种多器官功能障碍性疾病，常见于年龄较大的女性患者，其治疗策略主要基于以下三点：减轻充血症状（使用利尿剂）、治疗合并症、加强疾病管理（自我管理、适当锻炼）；HFpEF 患者的治疗主要是针对症状、心血管基础疾病和合并症、心血管疾病危险因素而采取综合性治疗手段［3］。目前，临床研究尚未能证实ACEI/ARB、β-受体阻滞剂能有效改善HFpEF 患者预后及降低患者病死率。HFmrEF 与HFpEF 的治疗原则相似。

2 沙库巴曲缬沙坦的作用机制

2000 年，世界上首个研发的血管紧张素Ⅱ受体-脑啡肽酶（ACE-NEP）抑制剂——奥马曲拉在充血性心力衰竭患者中的初步临床研究显示出一定疗效，但2002 年的OVERTURE研究结果显示，奥马曲拉可抑制缓激肽降解的关键酶并带来严重的安全性问题，如引起低血压、头晕等不良反应及增加低血压、血管性水肿等发生风险，因此奥马曲拉未能在临床进一步推广［4］。脑啡肽酶是一种MME 基因编码酶，又称中性内肽酶，主要负责内源性利钠肽（natriuretic peptide system，NPS）的降解，沙库巴曲可通过抑制脑啡肽酶降解NPS 而提高利钠肽水平，但会导致血管紧张素Ⅱ水平升高；沙库巴曲缬沙坦通过将脑啡肽酶抑制剂与ARB 进行联合而拮抗血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ受体结合，最终沙库巴曲与缬沙坦通过相互协调而发挥心脏保护作用，可有效降低低血压及血管性水肿发生风险。

3 沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭

3.1 PARADIGM 试验 PARADIGM 试验是一项随机、双盲、对照试验［5］，该试验结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠片可使心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭再住院风险降低20%，可有效改善心力衰竭患者临床症状和生活质量，且症状性低血压发生率及因低血压而停药者所占比例均较低、因不良事件停止治疗者较少［6］，因此推荐HFrEF 患者使用沙库巴曲缬沙坦；但由于该试验未纳入纽约心脏病协会（NYHA）分级为Ⅰ级的心力衰竭患者，因此总体而言其样本并不能代表真实世界的HFrEF 患者［7-8］。

3.2 TRANSITION 试验 TRANSITION 试验是一项多中心、随机、开放标签、平行对照的Ⅳ期临床试验［9］，该试验共纳入来自全球156 所医院的1 002 例患者，旨在探讨因急性失代偿性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）而需住院治疗的HFrEF 患者血流动力学稳定后分别于出院前和出院后起始沙库巴曲缬沙坦治疗的安全性和耐受性，结果显示随机分组后第10 周，出院前起始治疗组和出院后起始治疗组分别有47.0%和51.0%的患者达到了200 mg/次、2 次/d的目标剂量，且两组因不良反应而永久停药的患者比例未见差异，而截至第26 周的最后1 次随访，两组达到目标剂量的患者比例分别增至53.2%和60.7%，因此在2019 年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）心力衰竭协会的最新专家共识中，沙库巴曲缬沙坦被列为ADHF 住院患者院内起始治疗药物的一线推荐。

3.3 PIONEER-HF 试验 PIONEER-HF 试验是一项为期12周的前瞻性、多中心、双盲、随机、对照试验［10］，该试验主要纳入有液体潴留症状和体征且过去6 个月内LVEF ≤40%、N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）≥1 600 ng/L 或脑钠肽（BNP）≥400 ng/L 的症状稳定的ADHF 住院患者，并排除随机化前6 h 内收缩压＜100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、有症状性低血压、利尿剂静脉注射剂量增加、静脉注射血管扩张剂及随机化前24 h 内静脉注射正性肌力药物者［11］，结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可使NT-proBNP 水平降低29%及治疗8 周后严重复合临床终点事件〔包括死亡、因心力衰竭住院（住院时间＞24 h）、需植入左心室辅助装置或列入等待心脏移植名单〕发生风险降低46%，且沙库巴曲缬沙坦所致肾功能恶化、高钾血症、症状性低血压及血管性水肿等严重不良事件发生率与依那普利相似。

3.4 PARAMOUNT 试验 PARAMOUNT 试验旨在前瞻性比较沙库巴曲缬沙坦与ARB 治疗HFpEF 效果，结果显示，治疗12 周时采用沙库巴曲缬沙坦治疗者NT-proBNP 水平与采用ARB 治疗者相比明显降低（HR=0.77），此外沙库巴曲缬沙坦还有利于改善HFpEF 患者心肌损伤和左心房重构等病理生理改变，且安全性较高［12］。

4 沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭合并其他常见疾病

4.1 糖尿病 糖尿病是HFpEF 和HFrEF 进展的独立危险因素，沙库巴曲缬沙坦可能通过增强NPS 和拮抗血管紧张素Ⅱ受体而增强胰岛素敏感性，对糖脂代谢具有多效性作用。研究表明，沙库巴曲缬沙坦可分解包括具有生物活性的利钠肽、缓激肽、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ及胰高血糖素样肽1（GLP-1）等在内的多种血管活性肽，因此2 型糖尿病患者使用沙库巴曲缬沙坦治疗能更大程度地降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平［13］；脑啡肽酶抑制剂可能会改善血糖控制效果，而沙库巴曲缬沙坦通过抑制脑啡肽酶而增加的利钠肽可能在胰岛素敏感性和糖代谢中发挥关键作用［14］，同时通过抑制脑啡肽酶增加其他脑啡肽酶底物也可能在血糖控制中发挥着重要作用［15］。此外，沙库巴曲缬沙坦还可通过抑制肾素-血管紧张素系统而改善血糖控制效果［16］，并在一定程度上增强胰岛素敏感性［17-18］，但仅通过抑制肾素-血管紧张素系统而改善糖代谢的作用可能是有限的［19］。

4.2 高血压 对于高血压患者，包括利尿剂、β-受体阻滞剂、钙 离 子 拮 抗 剂（calcium channel blockers，CCB）、ACEI、ARB 在内的五大类降压药物均可作为初始治疗用药，临床一般根据人群类型、合并症而选择有针对性的药物进行个体化治疗，并应根据血压和心血管风险选择初始单药或联合用药以有效控制血压、预防心脑血管并发症［20-24］。相关指南推荐，血压≥160/100 mm Hg、高于目标血压20/10 mm Hg 的高危患者或单药治疗未达标的高血压患者应采用自由联合或单片复方制剂进行联合降压治疗（Ⅰ类推荐，C 级证据）［25］；血压≥140/90 mm Hg 的患者起始可采用小剂量联合治疗（Ⅰ类推荐，C 级证据）［26-30］。研究表明，沙库巴曲缬沙坦钠在降压方面似乎比目前可用的安全性和耐受性类似的ACEI 和ARB更有效［31］，此外其作为氨氯地平的补充治疗已在亚洲收缩期高血压患者中显示出良好的耐受性和有效性［32］。

4.3 肾功能不全 一项针对估算肾小球滤过率（eGFR）介于15～60 ml-1·min-1·（1.73 m2）-1的慢性肾脏病患者的研究结果显示，与采用缬沙坦治疗者相比，采用沙库巴曲缬沙坦治疗者蛋白尿发生率降低15%，但血肌酐、血钾、尿素氮、eGFR 无明显改变［33］，因此有学者推测沙库巴曲缬沙坦可能具有改善HFrEF 患者肾脏代谢和肾脏保护作用。

5 沙库巴曲缬沙坦面临的挑战

目前尚无证据表明药物治疗能有效改善瓣膜功能性返流，而沙库巴曲缬沙坦的神经激素效应或将为治疗心力衰竭伴瓣膜功能性返流这一困难亚群开辟新的途径［34］。症状性低血压是PARAMOUNT 试验中沙库巴曲缬沙坦所引起的最常见的不良事件［5］，且症状性低血压多发生于第1 次给药后3～5 h，因此应用沙库巴曲缬沙坦时需密切监测患者血压变化［35］。淀粉样肽在阿尔茨海默病和年龄相关性黄斑变性的发生发展中具有重要作用，沙库巴曲缬沙坦可能通过抑制脑啡肽酶而导致大脑中β 淀粉样肽积累，目前一项关于沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦对心力衰竭患者认知功能影响的临床试验正在进行中，以探讨沙库巴曲缬沙坦潜在的导致阿尔茨海默病的风险［25，32］。此外，还有关于沙库巴曲缬沙坦对人类眼睛影响的试验结果尚未公开发表。

6 小结与展望

沙库巴曲缬沙坦的问世开辟了一个新的心力衰竭治疗方向，多项研究证实，经“基础治疗”（包括ACEI/ARB、β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、伊伐布雷定）的HFrEF 患者将ACEI/ARB 替换为沙库巴曲缬沙坦能进一步降低其心血管死亡风险及其他终点事件发生风险；但目前国内外沙库巴曲缬沙坦使用率仍较低，相信随着沙库巴曲缬沙坦更多地应用于临床，其将挽救更多心力衰竭患者的生命。

作者贡献：王晓雪进行文章的构思与设计，文献/资料整理，负责撰写论文；陈丽娟进行文章的可行性分析，并对文章整体负责，监督管理；宁亚媛进行文献/资料收集，并负责文章的质量控制及审校；孙维进行论文及英文的修订。

本文无利益冲突。