非ACTH依赖性库欣综合征52例临床资料分析

努尔比亚·阿斯哈尔，艾比拜·玉素甫，尤丽图孜·艾尼瓦尔，伊尔夏提·吐逊江

新疆医科大学第一附属医院，乌鲁木齐830054

库欣综合征是以高皮质醇血症为临床特征的综合征，又称皮质醇增多症，于1912年由Harvey Cushing首先报道。库欣综合征按病因可分为促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性和非ACTH依赖性两大类[1]。非ACTH依赖性库欣综合征是由肾上腺皮质增生或肿瘤引起肾上腺自主分泌过量皮质醇导致[2]，典型临床表现有满月脸、水牛背、皮肤紫纹、血压升高等[3]。由于肾上腺皮质长期分泌皮质醇导致皮质醇增多产生的症候群多、病因众多，临床诊断困难，因此非ACTH依赖性库欣综合征的早期发现、正确诊断及治疗十分重要。2008年9月～2018年9月，新疆医科大学第一附属医院收治非ACTH依赖性库欣综合征患者52例，我们对患者的一般资料、临床表现及并发症、实验室检查资料、影像学检查资料、手术治疗及术后病理检查资料等临床资料作回顾性分析，总结其临床特征和有效治疗方法。

1 资料分析

1.1 一般资料 52例非ACTH依赖性库欣综合征患者中，肾上腺皮质腺瘤患者38例、肾上腺皮质癌患者5例、肾上腺皮质增生患者9例。52例患者中，男7例、女45例，<30岁者9例、30～39岁者12例、40～49岁者17例、50～59岁者7例、≥60岁者7例，收缩压(132.98±19.39)mmHg，舒张压(86.13±14.44)mmHg,BMI(25.74±5.18) kg/m2。52例患者病程(33.27±36.51)月，其中肾上腺皮质腺瘤患者病程(29.34±36.80)月，肾上腺皮质癌患者病程(9.85±9.17)月，肾上腺皮质增生患者病程(62.89±28.11)月。

1.2 临床表现及并发症 52例非ACTH依赖性库欣综合征患者中，临床表现为满月脸者最多，为35例(占67.3%)，余临床表现依次为向心性肥胖32例(占61.5%)、乏力29例(占55.8%)、低钾28例(占53.8%)、水牛背26例(占50.0%)、皮肤菲薄24例(占46.2%)、体质量增加24例(占46.2%)、紫纹19例(占36.5%)、多血质18例(占34.6%)、水肿15例(占28.8%)、身体毳毛13例(占25.0%)、痤疮13例(占25.0%)、性功能紊乱11例(占21.2%)。35例临床表现为满月脸的患者中，肾上腺皮质腺瘤患者14例、肾上腺皮质癌患者1例、肾上腺皮质增生患者7例；13例临床表现为身体毳毛的患者中，肾上腺皮质腺瘤患者7例、肾上腺皮质癌患者4例、肾上腺皮质增生患者2例。52例患者中，合并高血压者最多，为37例(占71.2%)，合并糖代谢紊乱者29例(占55.8%)、合并骨量减少者23例(占44.2%)、合并脂代谢紊乱者21例(占40.4%)、合并感染者10例(占19.8%)、合并骨质疏松者8例(占15.4%)。52例患者中，35例接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，7例正常，28例存在胰岛素抵抗，其中12例合并糖耐量减低，16例合并糖尿病。

1.3 实验室检查结果 52例非ACTH依赖性库欣综合征患者上午10点皮质醇(437.81±159.92)nmol/L，下午6点皮质醇(433.10±194.69)nmol/L，凌晨2点皮质醇(405.36±151.24)nmol/L，24 h尿游离皮质醇(634.64±326.79)nmol/L，ACTH(1.82±1.81)pg/mL,睾酮(1.62±1.03)ng/mL。其中，肾上腺皮质腺瘤患者上午10点皮质醇(466.49±162.07)nmol/L、凌晨2点皮质醇(430.13±144.95)nmol/L、24 h尿游离皮质醇(623.27±286.83)nmol/L、睾酮(1.46±0.97)ng/mL，肾上腺皮质癌患者上午10点皮质醇(465.18±118.72)nmol/L、凌晨2点皮质醇(444.89±102.09)nmol/L、24 h尿游离皮质醇(1176.63±187.99)nmol/L、睾酮(3.10±1.02)ng/mL，肾上腺皮质增生患者上午10点皮质醇(301.47±96.00)nmol/L、凌晨2点皮质醇(278.84±146.80)nmol/L、24 h尿游离皮质醇(381.51±162.26)nmol/L、睾酮(1.48±0.66)ng/mL。52例患者中，5例接受硫酸去氢表雄酮检测，1例肾上腺皮质癌伴肝转移患者>1 000 μg/dL，2例肾上腺皮质增生患者分别为395.1 μg/dL、10.8 μg/dL，2例肾上腺皮质腺瘤患者分别为15 μg/dL、216.2 μg/dL。52例患者均接受地塞米松抑制试验，过夜1.5 mg地塞米松抑制试验抑制率、过夜8 mg地塞米松抑制试验抑制率均<50%，提示均不被抑制，其中过夜1.5 mg、过夜8 mg地塞米松抑制试验抑制率<10%者最多，分别为36例(占69.2%)、37例(占71.2%)，抑制率10%～30%者分别为14例(占26.9%)、9例(占17.3%)，抑制率30%～50%者最少，分别为2例(占3.8%)、6例(占11.5%)。

1.4 影像学检查结果 52例患者均接受肾上腺CT检查，32例CT表现为边缘光滑、分界清晰、密度均匀类圆形肿块影，提示肾上腺皮质腺瘤；9例CT表现为肾上腺明显弥漫性增粗，提示肾上腺皮质增生；5例CT表现为病灶边缘不清、内见坏死区密度不均匀的占位灶，考虑肾上腺恶性肿瘤；6例CT表现为境界清晰、边缘光整的密度均匀或稍低的占位灶，考虑髓样脂肪瘤或嗜铬细胞瘤。

1.5 手术治疗及术后病理检查结果 35例患者接受手术治疗，17例患者给予降压、补钾等对症治疗。35例接受手术治疗患者中，30例为腹腔镜下切除病灶，5例为开腹切除(其中肾上腺皮质癌患者3例)，术后入住重症监护室的患者有8例(占22.9%)，其中肾上腺皮质腺瘤患者5例、肾上腺皮质腺癌患者3例。术后均给予激素代替治疗，1例患者术后发生肾上腺危象。35例接受手术治疗的患者术前上午10点皮质醇(475.40±158.94)nmol/L，ACTH(1.78±1.77)pg/mL，24 h尿游离皮质醇(743.81±321.56)nmol/L，术后第2天上午10点皮质醇(82.29±55.76)nmol/L，术后1周ACTH(3.95±2.29)pg/mL，术后1周24 h尿游离皮质醇(70.14±14.25)nmol/L。35例患者术后进行病理检查，31例病理诊断为肾上腺皮质腺瘤，4例病理诊断为肾上腺皮质癌，病理诊断与影像学诊断一致例数为24例，一致率为68.6%。23例患者病理标本进行免疫组化检查，22例免疫学组化标志物中可见Ki-67，其中18例肾上腺皮质腺瘤患者Ki-67染色指数均≤5%，4例肾上腺皮质腺癌患者Ki-67染色指数均>5%。

2 讨论

非ACTH依赖性库欣综合征是由下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)调控失调导致皮质醇分泌过多所产生的一系列症候群[4]，其中肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质癌、肾上腺皮质增生为最常见的可导致皮质醇分泌过多的肾上腺疾病。国内研究[5]显示，内源性库欣综合征中有53.6%来源于肾上腺，其中肾上腺皮质腺瘤占70.7%，为非ACTH依赖性库欣综合征的主要类型。本研究结果显示，52例非ACTH依赖性库欣综合征患者中，肾上腺皮质腺瘤患者占73.1%，肾上腺皮质癌占9.6%，肾上腺皮质增生占17.3%，与相关文献报道结果相符。本研究结果显示，非ACTH依赖性库欣综合征患者女性高发，占86.5%，年龄分布以40～49岁多见，与多数报道一致[6～8]。肾上腺皮质增生时肾上腺分泌细胞数目增加，其分泌功能随着分泌细胞数目的增加而增强，典型的临床表现一般较长一段时间才出现，故病程较长。本研究结果显示，肾上腺皮质增生患者的病程大于肾上腺皮质腺瘤和肾上腺皮质癌患者，与报道相符。

非ACTH依赖性库欣综合征典型的临床表现有满月脸、向心性肥胖、皮肤紫纹等[9]。糖代谢紊乱使糖耐量下降甚至导致糖尿病，水电解质代谢紊乱导致高血压、低钾血症等，脂代谢紊乱导致脂肪的重新分布造成向心性肥胖，蛋白质代谢紊乱使皮肤变薄、多血质外貌，性激素分泌紊乱导致女性月经紊乱、毳毛增多、男性性功能低下等。本研究结果显示，52例患者有高血糖、高胆固醇、低血钾的倾向，BMI示超重，临床表现以满月脸、向心性肥胖、乏力、低钾、水牛背、体质量增加多见，肾上腺皮质增生患者以满月脸多见，肾上腺皮质癌患者以身体毳毛多见，符合多数报道。除了上述临床表现，非ACTH依赖性库欣综合征还可出现如高血压、糖尿病等慢性并发症[10]。本研究中，高血压为最多见并发症，提醒在接诊高血压患者时应考虑继发性因素。冯凯等[11]回顾性分析了162例库欣综合征患者，其中有25.3%出现继发性糖尿病，22.2%出现糖耐量受损。本研究结果显示，80.0%的非ACTH依赖性库欣综合征患者存在胰岛素抵抗，糖耐量异常发生率约为34.3%，糖尿病发生率约为45.7%，考虑与我国糖尿病的患病率近年来逐渐上升有关，提醒在接诊患者时应重视监测血糖。对可疑患者行OGTT试验及糖化血红蛋白的检测，有助于尽早发现糖代谢紊乱，及早进行干预。

1960年Liddle[12]首次建立了经典的小剂量地塞米松抑制试验(LDDST)和大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)检查方法。非ACTH依赖性库欣综合征的诊断试验中，LDDST用于定性诊断，HDDST用于定位诊断,两者可以连续进行，称为联合法地塞米松抑制试验，目前在临床工作中广泛应用。定性诊断时，患者血皮质醇水平升高，失去昼夜节律，提示存在库欣综合征。但血皮质醇代表肾上腺瞬时分泌情况，波动较大，24 h尿游离皮质醇可以避免血皮质醇的瞬时变化，但其结果存在尿液收集不准确的干扰。因此，我们认为血皮质醇昼夜节律紊乱结合24 h尿游离皮质醇升高更有助于诊断。目前国内广泛应用过夜LDDST鉴别库欣综合征和皮质醇增多、假性库欣综合征，国内外专家共识推荐服药后的血皮质醇>1.8 μg/dL(50 nmol/L)或过夜LDDST抑制率<50%可诊断为库欣综合征。本研究中，52例患者均有皮质醇水平升高、失去昼夜节律、24 h尿游离皮质醇水平高于正常、过夜1.5 mg地塞米松抑制试验抑制率<50%，与国内外报道相符。定位诊断时，因皮质醇增多，反馈抑制下丘脑-垂体轴，导致ACTH水平降低。临床上通常用过夜HDDST鉴别库欣综合征与肾上腺肿瘤，血、尿过夜HDDST抑制率<50%提示肾上腺病变。本研究中，52例患者ACTH水平均低于正常，过夜8 mg地塞米松抑制试验抑制率均<50%，与相关文献报道结果一致。

非ACTH依赖性库欣综合征患者术前激素水平检测十分关键，不同激素分泌特点可能有助于肿瘤良恶性判断。肾上腺皮质腺瘤性激素分泌异常较罕见，高雄激素血症常常提示肿瘤可能为恶性。本研究发现，肾上腺皮质增生患者上午10点及凌晨2点皮质醇水平、24 h尿游离皮质醇水平低于肾上腺皮质腺瘤和肾上腺皮质癌患者，提示肾上腺皮质增生患者的血症程度较轻。本研究还发现，肾上腺皮质癌患者的24 h尿游离皮质醇水平最高，血清睾酮明显升高，高于肾上腺皮质腺瘤和肾上腺皮质增生患者，其中1例肾上腺皮质癌伴肝转移患者的硫酸去氢表雄酮>1 000 μg/dL，提示高雄激素血症，且肾上腺皮质癌患者的高皮质醇血症程度重，符合既往文献报道。

肾上腺CT检查对非ACTH依赖性库欣综合征患者的定位诊断有重要意义，通过HDDST检查将病变部位定位在肾上腺后，行肾上腺CT可进一步支持定位诊断，并且可了解病灶的形态尤其肿瘤病变。肾上腺皮质增生的CT表现为肾上腺弥漫性增厚；肾上腺皮质腺瘤则表现为界限清晰、直径<2 cm的圆形实质肿块，常伴对侧肾上腺萎缩[13，14]；肾上腺皮质癌CT表现为界限不清、边缘不规则、直径>4 cm的肿块，可见局部侵犯、病灶出血或坏死。本研究中，32例提示肾上腺皮质腺瘤患者CT表现为边缘光滑、分界清晰、密度均匀类圆形肿块影，9例提示肾上腺皮质增生患者CT表现为肾上腺明显弥漫性增粗，余11例患者中5例CT表现病灶边缘不清、内见坏死区密度不均匀的占位灶考虑肾上腺恶性肿瘤，6例CT表现为境界清晰、边缘光整的密度均匀或稍低的占位灶考虑髓样脂肪瘤或嗜铬细胞瘤，与报道相符。

肿瘤增殖抗原Ki-67是一种与细胞增殖密切相关的非组蛋白性核蛋白[15]，在恶性肾上腺肿瘤中表达增高，染色指数>5%时，提示肿瘤的恶性倾向较大[16]。本研究中，22例患者免疫学标志物中可见Ki-67，4例肾上腺皮质癌患者Ki-67染色指数>5%，18例肾上腺皮质腺瘤患者Ki-67染色指数≤5%，与Wachenfeld等[17]报道相符。

手术治疗可缓解非ACTH依赖性库欣综合征患者的临床表现、纠正激素水平，有助于长期预后的改善。腹腔镜下肿瘤切除为肾上腺皮质腺瘤的首选术式，肾上腺皮质癌推荐开腹手术，肾上腺皮质增生推荐先切除一侧肾上腺。本研究中有35例患者接受手术治疗，均为肾上腺皮质腺瘤和肾上腺皮质癌患者，其中30例为腹腔镜下切除病灶，5例为开腹切除，术后入住重症监护室的8例患者中肾上腺皮质腺癌患者3例，术后均给予激素替代治疗，仍有1例患者术后发生肾上腺危象。接受手术治疗的35例患者的病理诊断与影像学诊断一致的有24例，一致率为68.6%，提示影像学检查对临床诊断有一定的帮助。本研究结果显示，术后第2天上午10点皮质醇水平明显低于术前，术后1周24 h尿游离皮质醇水平低于术前水平，而ACTH水平高于术前水平，可见手术治疗有效；但ACTH水平仍未恢复正常，提示ACTH水平恢复较皮质醇缓慢。

综上，非ACTH依赖性库欣综合征发病年龄主要分布在40～49岁，以女性多见，主要临床表现为满月脸、向心性肥胖、水牛背，常合并高血压、糖尿病，实验室检查示皮质醇水平升高、节律消失，ACTH水平降低，手术治疗有效，肾上腺皮质腺瘤多见，肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质癌与肾上腺皮质增生之间存在差异。对于非ACTH依赖性库欣综合征患者，早期发现、正确诊断、尽早干预可以改善长期预后。