化疗药物所致周围神经毒性中西医研究进展＊

饶志璟，邓海滨，祝利民，史海霞，徐振晔

（1. 上海中医药大学附属龙华医院肿瘤二科 上海 200032；2. 上海交通大学医学院附属第九人民医院中医科 上海 201900）

化疗是一种治疗恶性肿瘤的重要手段，疗效显著，但化疗药物在消灭肿瘤细胞的过程中，常常会无差别地损坏正常细胞[1]，其对周围神经或自主神经造成损伤而产生的感觉障碍被称为“化疗后周围神经病变（CIPN）”。该不良反应呈剂量限制性，成为制约化疗药物应用的重要因素。

毒性产生的靶点主要有中枢、外周神经以及感受器。其表现形式多种多样，最常见的主要起源于四肢末端，呈对称性的感觉异常、弱化或缺失，患者多自感烧灼、刺痛和麻痹等[2]。

美国食品药品监督管理局（FDA）指出，约有70%的患者在接受奥沙利铂化疗后受到不同程度的周围神经病变的困扰[3]。Mols F 等[4]通过对多篇文章进行Meta 分析后发现，患者生活质量KPS 评分与病变水平呈负相关。患者可能因难以耐受CIPN 症状而拒绝化疗，间接影响患者疾病预后及生存期。因此，目前国内外越来越多的研究者开始关注CIPN 的患者，不断追求患者的生活质量的提高。本文对国内外相关文献进行分析，归纳CIPN 的产生机制，总结了中西医应对CIPN 的预防与治疗方法，为进一步探索CIPN 发生机制以及临床上预防、评估和诊疗CIPN提供借鉴。

1 抗肿瘤化疗药物致神经毒性产生机制

容易产生周围神经毒性的药物主要有铂类化疗药物、微管蛋白抑制剂、沙利度胺、硼替佐米等。在化疗后第一个月CIPN 患病率为68.1%，三个月为60%，化疗结束后六个月仍有30%的患者继续遭受着周围神经病变的困扰[5]。因此，化疗所致周围神经病变是一个不容忽视的、影响患者生活质量的重要问题。本文总结了易产生神经毒性的抗肿瘤化疗药物种类及其产生机制，具体如下。

1.1 铂类化疗药物的神经毒性

铂类药物产生的神经毒性程度常由累积剂量决定。病变常始于手脚末端，主要表现为感觉异常（皮肤表面灼烧、寒冷、刺痛感以及肌肉痉挛疼痛）、感觉弱化（麻木无知、触感不明显）以及感觉消失（浅感觉、深腱反射消失）等。治疗虽停，损伤难复，缠绵日久，被称之为“滑翔反应”[6]。

Mcwhinney S R[7]认为，铂类药物的神经毒性有急慢性之分，其严重性通常为：顺铂＞奥沙利铂＞卡铂。轴突表面离子通道（Na+、Ca2+等）的异常多是铂类急性毒性的产生原因[8,9]。例如，奥沙利铂可通过直接或间接调节离子通道，延长通道开放时间而使感觉神经元兴奋性提高；而其代谢产物草酸根离子可与体内游离钙离子迅速鳌合形成沉淀，造成强直痉挛和肌肉高张[10]。

关于奥沙利铂的慢性神经毒性的机制，多数学者持蓄积致毒论。Holmes J 等[11]提出，铂类药物损伤神经的主要位点可能为脊髓根中心神经元，蓄积于外周神经系统，蓄积量到达阈值后方呈现周围神经毒性。Mckeage M J 等[12]提出铂类化疗药物的神经毒性主要针对外周神经系统和背根神经节（DRG），而对中枢神经系统的副作用较弱。其产生机制可能是奥沙利铂影响了神经元内RNA 的合成，干扰了中心法则的传递，蛋白质翻译受阻，导致神经元畸形，轴突传导功能受损，从而导致了肢体的麻木。McDonald ES等[13]通过体内外实验发现铂类药物会与DNA 发生水合作用，其产物可造成背根神经节细胞受损凋亡，进而引起轴突的衰萎[14]，功能缺失，产生神经毒性。Takimoto CH等[15]则认为量变引发质变，慢性神经病变的发生是因急性毒性日积月累所致。

1.2 微管蛋白抑制剂

微管蛋白抑制剂主要有紫衫类和长春花碱类。

目前，紫杉醇是一种广泛使用的新型抗肿瘤药物，其抗肿瘤机制是通过促进微管蛋白的凝聚，阻碍细胞有丝分裂，最终实现抗肿瘤细胞增生的效果，然而其抗肿瘤机制是一把导致神经毒性的双刃剑[16]。实验证明，紫杉醇易蓄积于背根神经节，较周围神经浓度高，可能会影响背根神经节、外周神经节细胞以及小胶质细胞的活化[17]，影响微管结构的形成，阻扰轴突的电传导及递质释放，引起神经营养供能和信号传导障碍[18,19]。紫杉醇类为剂量依赖性周围神经毒性，Nabholtz 等[20]研究显示，紫杉醇剂量超过一定的阈值时，周围神经病变发生率可提升至70%。神经毒性发生率与其累积剂量呈正相关，当剂量超过200 mg/m2时，发生IV级感觉神经病变的概率增大。紫杉醇所致CIPN 轻者会发现手足、四肢麻木等异常，使用高剂量化疗药物的患者更容易发展为严重的神经源性疼痛（如关节痛、肌肉酸痛等）[21]。

长春花碱类作为微管蛋白抑制剂，其神经毒性的发生机制与紫杉醇类大同小异。长春碱类神经毒性有强烈剂量依赖性。长春花碱类化疗药物通常表现为周围神经损害：先于手，后为足，慢慢出现精细动作障碍和行走受限[22]。微管蛋白与可溶性调节器的聚合作用可被微管蛋白二聚体阻碍，而长春碱类药物与微管蛋白二聚体有较强亲和力，使微管蛋白结构变化，可溶二聚体聚合成微管过程受阻，造成轴突微管缺失不全，信号转导运输系统受到损伤，从而产生周围神经病变[23]。

1.3 沙利度胺

沙利度胺具有抗肿瘤新生血管的作用，是其抗肿瘤机制亦可能是其损伤周围神经的机制。沙利度胺抗血管生成的同时，减少了背根神经节的血供，影响了轴突的营养供应和能量代谢，可能导致神经营养因子失活[24]，表现出感觉神经的异常，并呈现剂量限制性毒性[25]。以四肢末端为主的周围神经出现异常，并伴有运动和位置觉减退。

1.4 硼替佐米

硼替佐米为治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤的常用药物之一。其治疗恶性肿瘤机制主要包括激活线粒体凋亡途径，达到抑制肿瘤细胞增生的目的，而该凋亡途径可能会有损伤周围神经系统的潜在毒性。动物实验表明，硼替佐米可造成坐骨神经中施万（Schwann）细胞和髓鞘轻度到中度的病理变化，轴突也随之变性。在背根神经节（DRG）中也观察到硼替佐米可造成线粒体和内质网形态功能受损，从而导致卫星细胞胞浆内空泡化。最大耐受剂量时，硼替佐米可显著降低感觉神经传导速度（SNCV），但是可以在随访期结束时完全恢复[26]。另外，硼替佐米会引起Aδ和C 神经纤维的生理学异常和特定功能改变，出现机械性超敏和功能性脊髓后脚宽动态范围神经元异常，引发神经毒性[27]。

2 西医治疗

西医常用的对症治疗CIPN 药物的主要分类如下。

2.1 抗氧化剂和细胞保护剂

研究表明，急性外周神经病变的发生往往与脂质、蛋白质、DNA 的氧化有关。由于其损坏神经细胞，可运用还原剂拮抗化疗药物所致氧化反应引起的外周急性神经病变[28]。临床上常用抗氧化剂谷胱甘肽、硫辛酸、VC 以及细胞保护剂氨磷汀、依达拉奉等以降低化疗药物在背根神经节内的蓄积，清除游离氧自由基，降低其对周围神经元及神经纤维的氧化破坏[29]。

陈庆丰等[30]对使用还原型谷胱甘肽的病例进行研究，发现治疗组中周围神经病变的发生率较对照组显著降低（13.64% vs 46.15%），说明谷胱甘肽对CIPN 防治效果佳。Gascinu S[31]、Milla P[32]等亦发现，在应用奥沙利铂前使用谷胱甘肽可有效降低外周神经病变发生率，且不影响奥沙利铂的抗肿瘤效用。Gedlicka等[33]研究发现α-硫辛酸作为自由基清除剂，可拮抗化疗药物对神经细胞的氧化反应，从而减轻周围神经毒性症状。氨磷汀（阿米福汀）作为目前广泛使用的细胞保护剂，拥有强大的清除自由基、抗细胞氧化作用[34]。Penz M 等[35]认为氨磷汀在保证化疗疗效的同时可缓解含铂化疗方案产生的神经毒性。王芬等[36]评价了氨磷汀对86 例胃肠道肿瘤患者使用奥沙利铂所致神经毒性的作用，亦认为氨磷汀可明显改善奥沙利铂所致周围神经毒性，且对化疗的近期疗效无影响。

2.2 神经递质再摄取抑制剂

度洛西汀和文拉法辛作为抗抑郁药，是神经递质选择性再摄取抑制剂。研究表明，其对神经疼痛有治疗作用，可缓解CIPN[37]。

度洛西汀常用于糖尿病周围神经病变的治疗，对CIPN亦有一定治疗效果[38]。一项Ⅲ期临床研究[39]试验结果表明，度洛西汀5 周疗程的治疗对降低周围神经病变发生率与安慰剂治疗组相比效果显著。Durand等[40]样本量为48例的III期临床研究结果显示，服用文拉法辛的患者相较安慰剂组CIPN 病变程度低，生活质量提高。宋敏等[41]通过动物实验发现其机理，文拉法辛可有效抑制奥沙利铂诱发的神经病理性疼痛，机制可能与促使背根神经节μ、κ、δ 阿片受体高表达有关。

2.3 钠离子通道阻滞剂

抗癫痫类药物有通过可选择性作用于离子通道，阻断离子依赖性动作电位的快速发放，调节电压依赖性离子通道，影响神经元能量代谢，可减轻化疗药物所致的急性神经毒性[42]。Argyriou AA 等[43]在临床试验中证明，使用奥沙利铂的同时口服奥卡西平（卡马西平衍生物），周围神经毒性的发生率试验组（31.2%）较安慰剂组（75%）明显降低。Eckel F等[44]发现卡马西平与奥沙利铂合用，治疗组中奥沙利铂累积剂量明显高于对照组，且神经毒性多小于I度，而对照组易发生III度以上的神经毒性。加巴喷丁是新一代抗癫痫药，与传统药物相比效果更为显著，不良反应减少。有研究表明[45]，在有神经毒性症状的患者的治疗中添加巴喷丁治疗，疗程结束以后均康复。

2.4 钙镁合剂

钙镁合剂在临床防治奥沙利铂相关神经毒性方面应用较为广泛。现有研究认为，草酸盐在背根神经节积蓄可导致慢性神经毒性的发生[46]。目前，临床上有许多使用钙镁合剂（草酸盐鳌合剂）来治疗CIPN 的案例。钙镁合剂通常由葡萄糖酸钙和硫酸镁组成，属离子通道调节剂，可通过调节细胞内离子浓度，引起细胞膜超极化，控制离子通道的转运[47]，影响神经元的营养代谢。Gamelin 等[48]研究在奥沙利铂用药前用钙镁合剂，治疗组外周神经毒性的发生率远低于对照组（4%vs 31%）。在周礼鲲等[49]纳入了16个临床研究的Meta 分析表明，钙镁合剂在预防周围神经毒性作用方面较安慰剂显著，其认为钙镁合剂需在奥沙利铂滴注前用药前才可发挥预防作用，且使用剂量应大于1g。Wen F 等[50]经Meta 分析认为，钙镁合剂对于降低CIPN急慢性神经毒性均有作用。

2.5 神经营养剂

神经营养剂主要包括维生素类和脂肪酸等，在保护神经传导的功能上有着不可或缺的作用。其影响髓鞘的生理代谢，保护神经髓鞘的完整。因此，被广泛应用于临床防治化疗后周围神经毒性。

目前，甲钴胺被广泛应用于防治周围神经毒性，其改善周围神经细胞的机制为：进入神经细胞，可提高氨基酸合成酶的活性，利于修复髓鞘损伤，改善神经传导[51]。魏晓晨等[52]对于维生素类药物预防CIPN的Meta 分析中总结，维生素E 可缓解铂类或紫杉醇所致周围神经毒性。相反地，使用甲钴胺更能降低奥沙利铂或长春新碱所致周围神经毒性。周华东等[53]亦认为维生素B 族和E 族对早期CIPN 有较好的疗效。韩灵敏等[54]对146 例胃肠道肿瘤化疗患者使用神经节苷脂防治周围神经病变进行了疗效观察，认为单唾液酸四己糖神经节苷脂可缓解铂类诱导的CIPN，有效减轻神经病变程度。

3 中医治疗

3.1 中医理论认识

在我国传统中医理论中，化疗所致周围神经毒性可归属于“痹证”“寒痹”“痿证”等范畴。早期患者气血不足，气滞血瘀，四末气血不荣，以致麻木疼痛，证属“痹证”；病程日进，逐渐发展，后期气血不荣，肢体废用，肌肉痿软，归属“痿证”。化疗药物亦有寒热之分。热性化疗药物易损伤人体气阴，肿瘤病人正虚邪盛。化疗多次，气阴两伤，气虚则血行推动无力，血行不利则筋肉失荣致痛。寒性化疗药物则损伤阳气，尤其脾肾之阳，正气生化之源。阳损则阴无以生，阴阳俱衰，气血失荣。且寒性余毒易于沉积，阻滞四末、经络，经气闭塞，感觉减弱。化疗后周围神经毒性病机复杂，乃各类邪气（虚、寒、湿、瘀、毒……）兼杂而致，并非单一因素可成。罹患肿瘤，正气本虚，气滞血瘀日久，再遇化疗之大毒，峻伤气血，戗伐正气，更犯虚虚之弊，邪毒留滞，皮肉筋脉失荣以致肢端麻木疼痛[55,56]。

3.2 中医治法

中医应对CIPN 的治法主要包括：辨证中药内服、中成药制剂、针刺治疗、外洗，等等。

3.2.1 中药方剂

魏晓晨等[57]对补阳还五汤预防CIPN 的疗效进行了系统评价，认为补阳还五汤能有效预防CIPN 的发生，降低CIPN 的发生率，且安全性较好。杨兵等[58]亦证明补阳还五汤对于改善外周神经毒性疗效确切。张晓东等[59]研究了桃红四五汤加味治疗奥沙利铂后CIPN 的临床疗效，治疗组效果优于对照度（神经毒性发生率45.83% vs 86.95%）。魏海梁等[60]临床发现八珍汤对CIPN 有明显改善作用。张丽红等[61]观察了加味八珍汤的临床功效，试验组中CIPN 的发生率较单纯化疗组降低明显。黄菊等[62]验证化疗结束后内服十全大补汤，6个月疗程结束，治疗组的痊愈率相较对照组明显升高。邹善思等[63]临床试验证明黄芪桂枝五物汤加味可减少CIPN 反应发生率。周焱冰等[64]观察阳和汤加减可降低奥沙利铂周围神经毒性的发生率。白晶等[65]选用通脉四逆汤加味组较对照组周围神经病变率显著降低（40.6% vs 83.3%）。吴海良等[66]采用当归四逆汤加味，可预防性地减少了奥沙利铂神经毒性的发生率。李道明等[67]发现黄芪五味汤同步化疗应用可使患者周围神经毒性发生率较对照组显著降低，中重度神经病变减少。

3.2.2 中成药

熊邵权等[68]通过实验研究得出参附注射液可减轻紫杉醇的外周神经毒性，认为其可提高血清中神经生长因子(NGF)的水平，促进外源性NGF 逆转运至神经元，利于神经元的修复及轴突再生。有文献[69,70]报道，参附注射液具有温阳通络之功，在临床中使用对于防治CIPN 亦有疗效。方凤奇等[71]通过对96 例应用含铂方案化疗的患者使用参麦注射液，并进行临床观察，发现其对铂类所致的神经毒性疗效显而易见。崔慧娟等[72]针对奥沙利铂化疗所引起的神经毒性的患者，采用黄芪注射液，临床结果表明其能保护NGF，降低其病症复发的可能，耐受性好。徐某等[73]研究了丹红注射液和甲钴胺对于铂类化疗后周围神经毒性的疗效，发现丹红组有效率明显高于甲钴胺组。

3.2.3 针灸

针灸作为是我国医学治疗方法中的瑰宝，近年来逐渐受到关注，用于改善CIPN，功效卓著。针灸有疏经通络、平调阴阳之功，能调动人体机能进行自身调节，无副反应，作用安全。针刺可以微观、双向调节神经细胞内离子浓度，影响离子通道的运输，增强神经元抗氧化能力，清除细胞内外多余自由基，恢复细胞正常运作，改善周围神经病变[74]。

田艳萍等[75]将21 天的针灸疗程与妥乐平对于周围神经毒性的改善作用进行临床观察，选取手足阳明经上多个配穴，施以泻法后留针，再选取特定穴位施以温针灸，可显著降低神经毒性分级，提高患者生活质量。王刚等[76]采用针刺结合补阳还五汤加味治疗32例化疗后外周神经毒性患者，其有效率高于维生素组。韦海霞等[77]选取60 例肿瘤患者使用电针艾箱灸治疗周围神经病变，认为其可减轻紫杉醇化疗副作用，且为治疗增效。闫昱江等[78]对比了75 例周围神经毒性的恶性肿瘤患者西药组和针刺组的疗效差异，结果证明针刺组总有效率高于西药组。许炜茹等[79]对比了针刺治疗紫杉醇和顺铂诱导周围神经病变的有效率（88.2% vs 38.5%），认为奥沙利铂化疗方案针刺效果不如紫杉醇，紫杉醇对于中重度毒性分级的患者亦有良好疗效。

3.2.4 中药外洗

李霞等[80]研究证明，相较甲钴胺口服，中药内服配合外洗效果更优。李勇等[81]将自拟中药外洗方应用于60 例CIPN 的患者，总体有效率高达91.1%，仅有少许皮疹等不良反应。娄彦妮等[82]采用温经通络外用洗浸方，起效时间短，症状缓解明显，有效率为93.3%，治愈率为83.3%。在其基础上，采用该方进行扩大样本量的多中心临床研究[83]，证明中药组总有效率、疼痛缓解率均优于对照组组。王建楠等[84]对比了祛麻煎和甲钴胺对于CIPN的临床疗效，中药外洗较对照组有效率高。钱一丹[85]研究了鸡血藤浸洗方对于化疗所致周围神经毒性的疗效，结果表明鸡血藤浸洗方可有效缓解CIPN。

4 结语与展望

CIPN 是化疗所致的常见不良反应，作为很多化疗药物的限制毒性，影响了化疗药物的应用及其进程，与患者的生活质量呈负相关，是一个值得探讨且亟待解决的问题。关于化疗药所致周围神经毒性，中医、西医都有许多理论研究和治疗方法，虽然观点不一，众说纷纭，但是在临床应用过程中都取得了一定的成效。为了验证其有效性，还需要大量的随机、对照、双盲试验研究。最终以实验数据为依托，进一步挖掘其生理病理、作用机制，应用于临床。我国医学在改善化疗所致周围神经毒性方面有着独特的优势，方法多样，效果显著，拥有广阔的应用前景，中华民族的文化瑰宝历久弥新，在当今的医疗形势下亦值得我们进一步挖掘，发挥中医药特色，立足于患者的切身感受，研究出简、便、廉、验的中医药防治化疗周围神经病变的方案。