远隔器官缺血再灌注致肠损伤机制研究进展

刘可可，王江

新疆医科大学第一附属医院，乌鲁木齐830000

缺血再灌注损伤是指当组织或器官血供减少乃致中断，造成自身损伤，当缺血部位再次恢复血供，不仅原有部位损伤未缓解，反而加剧自身及远隔器官损伤的现象[1]。缺血再灌注损伤病理生理机制复杂，普遍存在于脑、肝脏、肾脏、心脏、肢体等体内多种重要器官[2]。近年来，越来越多的研究证据表明，缺血再灌注所导致的器官损伤机制与体内炎症细胞激活、炎症因子释放、活性氧自由基生成、钙超载等因素密切相关[3]。肠不仅是营养物质消化、吸收、转运的主要场所，也是缺血再灌注损伤的敏感器官;当其受损时，可促进炎症反应的进展，引起炎症反应的“瀑布效应”，最终导致多器官功能衰竭的发生[4]。因此，明确远隔器官缺血再灌注所致肠损伤的机制，对采取相应的防治措施具有重要意义。现就不同远隔器官缺血再灌注致肠损伤机制的相关研究进行综述，旨在为缺血再灌注致器官损伤的防治提供一定参考。

1 脑缺血再灌注致肠损伤的机制

脑血管疾病常可引起全身多个组织器官功能受损，其中缺血性脑病是常见的原因之一。研究发现，在老龄大鼠的脑缺血再灌注损伤中，大鼠的胃肠组织也常伴有明显的病理性损伤，甚至可有明显的出血点存在[5]。多位学者研究表明，在脑缺血再灌注损伤中，胃肠平滑肌受到损害，表现为动力功能障碍[6]。目前认为其机制与神经分泌功能异常、神经肽调节失衡、自由基损伤、血栓素A2(TXA2)和前列环素I2(PGI2)比例失衡、肿瘤坏死因子α(TNF-α)作用等密切相关。除上述因素之外，钙超载、细胞凋亡及免疫应激等因素也参与了脑缺血再灌注致肠损伤过程，但具体机制尚未被彻底阐明。

1.1 神经分泌功能异常 脑具有高代谢、高氧耗、低储备的特点，当出现缺血性疾病时极易受损，可导致病灶局部甚至全脑水肿，脑中线结构改变，自主神经分泌功能异常[7,8]。下丘脑视上核与垂体功能障碍，可产生并释放多量抗利尿激素，作用于肾脏，肾小管重吸收增多，钠水潴留，体内水电解质平衡紊乱，胃肠功能受损；下丘脑及交感肾上腺髓质系统被激活，大量儿茶酚胺分泌入血，还可通过刺激血小板合成TXA2增多等使血管收缩，加重肠损伤；脑中线结构改变，下丘脑结节区与延髓束功能受到影响，刺激迷走神经，作用于胃部，促进胃酸产生，导致胃肠黏膜糜烂[9]。

1.2 神经肽调节失衡 神经肽广泛存在于脑内，具有神经递质的典型特征，其中内皮素(ET)、降钙素基因相关肽(CGRP)作为活性肽的重要成分，调节血管舒缩。CGRP主要扩张血管，ET主要收缩血管，两者共同维持血管的舒缩功能平衡[10]。有研究表明，脑缺血再灌注可使血浆中CGRP浓度下降而ET浓度增高，可导致肠黏膜血流障碍，加重缺血性损伤[11]。

1.3 自由基损伤 超氧化物歧化酶(SOD)是体内酶性抗氧化剂中的主要活性物质；丙二醛(MDA)作为体内产生的一种过氧化物，可引起细胞膜结构受损和功能障碍[12]。当脑组织中断的血供恢复灌注后，胃肠黏膜中MDA浓度显著升高，而SOD浓度显著下降，自由基清除与产生失衡[8]。增多的自由基不仅可直接损伤肠内皮细胞，还可通过引起细胞膜结构改变、线粒体功能障碍、细胞内钙超载等途径，间接导致肠黏膜细胞受损[13]。

1.4 TXA2与PGI2比例失衡 TXA2是引起体内血管收缩和血小板聚集的活性物质；PGI2作为TXA2的抵抗因子，可舒张血管并使血小板功能受到抑制，进而起到抗凝、抗栓的作用。当脑缺血再灌注时，TXA2与PGI2比例平衡失调，导致胃肠血管收缩痉挛，微循环障碍逐渐加重，组织缺血缺氧。缺血缺氧还可减少体内PGI2的生成，促进TXA2合成增多，形成恶性循环，加剧肠损伤的进展。

1.5 TNF-α的作用 TNF-α可作为始动调节因子参与脑缺血再灌注损伤的进展过程，同时也是肠受损后炎症反应的始动调节者[14]。研究发现，缺血脑组织恢复血流后，肠内TNF-α的含量显著上升，其不仅可激活中性粒细胞，还可诱导肠黏膜细胞产生凝血活性并表达多种黏附因子，促进两者之间的黏附、聚集，加重血栓形成[15]；NO合酶(NOS)也可因TNF-α诱导而被激活，从而促进NO合成[16]。过量的内源性NO的产生，可引起细胞内钙超载及代谢酶功能紊乱，损伤肠组织细胞[17]。

2 肝脏缺血再灌注致肠损伤的机制

近年来，随着肝移植手术的发展，人们逐渐意识到，因手术需要而进行的肝门阻断及开放，不仅会造成肝自身的再灌注损伤，还会引起肠在内的远隔器官受损，进而影响手术成功率及患者术后生存率。当前，肝缺血再灌注引起肠损伤的原因尚不完全清楚，其机制可能与内毒素刺激、氧自由基生成、炎症反应、线粒体损伤、钙超载等因素有关；除此之外，也与中性粒细胞的活化、免疫功能障碍等有关，但具体环节仍未明确。

2.1 内毒素刺激 内毒素主要位于革兰阴性菌细胞壁脂质双层的外膜上，作用于机体时能引起体温升高、微循环受阻甚至造成感染性休克。当肝门血流受到阻断后，肝脏缺血的同时，也使门脉系统血流受阻，肠黏膜上皮细胞缺血缺氧，肠黏膜淤血水肿，肠蠕动减慢，可导致消化吸收功能降低，肠内细菌活跃[18]。肠内菌群失调，释放内毒素，导致腺苷酸环化酶被活化，破坏线粒体及溶酶体内膜，引起细胞功能紊乱与结构破坏。血管活性物质也会受到内毒素的刺激而被激活，诱发肠微循环功能障碍，肠黏膜的防御功能减弱，肠受损进一步加重[19]。

2.2 氧自由基生成 小肠组织含有丰富的黄嘌呤氧化酶(XO)和黄嘌呤脱氢酶(XD)。当肠因缺血出现供氧不足、能量生成障碍时，一方面可导致内皮细胞膜泵功能失常，Ca2+内流增多并激活其依赖性蛋白水解酶使XD转化为XO；另一方面可促使ATP分解并生成次黄嘌呤，导致缺血部位次黄嘌呤聚集。当血流恢复后，氧的输送和利用迅速增加，次黄嘌呤在XO的作用下被氧化分解，产生大量的活性氧自由基[20]。氧自由基不仅通过激活化学介质引起组织损伤和炎症反应，还会导致细胞结构改变和功能失常，如蛋白质失活、脂质过氧化及DNA结构与碱基发生变化，加快肠上皮细胞凋亡[21]。

2.3 炎症反应 在肝门阻断再开放后的初始阶段，肠内菌群失调而产生大量内毒素随循环到达肝脏，肝脏库普弗细胞可受其激活，导致TNF-α等许多炎症介质释放入血，在造成肝损伤的同时，还可随循环到达全身，造成远隔器官损伤[22]。当TNF-α等炎症因子到达肠后不仅损伤肠上皮细胞，还加速活化白细胞与肠毛细血管内皮细胞的黏附与聚集，造成肠微循环障碍[15]，而微循环障碍又可促进肠黏膜细胞炎症因子释放，产生炎症反应的级联放大作用，加速肠损伤。

2.4 线粒体损伤 线粒体不仅是有氧代谢的主要场所，还是调节细胞凋亡的细胞器[23]。研究表明[24]，在缺血再灌注过程中产生的自由基、炎症因子、内毒素等多种有害因素均可作为凋亡因子破坏线粒体的完整性和功能性。凋亡诱导因子(AIF)存在于线粒体内外膜的间隔内，当线粒体受到凋亡因子的刺激后，可将AIF释放到胞质中。因AIF含有核定位序列，可以从细胞质到达细胞核内，造成遗传物质破坏，引发细胞凋亡[25,26]。AIF还可改变线粒体的通透性，加速AIF的释放，促进细胞凋亡。

2.5 钙超载 钙超载指多种因素引发细胞内的钙浓度异常增高，致细胞结构与功能受损的现象。实验发现，钙超载在肝缺血再灌注所致肠损害中发挥着重要作用[27]，其主要机制包括：①钙超载可刺激线粒体对钙离子过度吸收，而高浓度的钙离子可形成钙盐沉积，造成能量生成障碍；②细胞中诸多钙相关降解酶被激活，被活化后的酶可造成细胞内蛋白质、核酸等生物大分子结构与功能受损，促使细胞凋亡；③被激活的酶如黄嘌呤氧化酶等能促进肠内自由基生成，诱发自由基的肠损伤机制。钙超载既是缺血再灌注细胞受损的原因，也是缺血再灌注的结果。缺血再灌注产生的自由基及炎症因子等均可造成肠上皮细胞的屏障作用障碍及线粒体损伤，细胞的结构与功能受损，钙离子内流增多，从而引发钙超载[28]。

3 肢体缺血再灌注致肠损伤的机制

肢体缺血是一种常见的临床现象，可发生于断肢再植、血管损伤修复术及外科手术过程中止血带长时间应用后等，当缺血肢体恢复血供后，在造成局部肢体损伤的同时，包括小肠在内的多组织器官亦可受到损伤。目前认为其机制主要与自由基生成、中性粒细胞活化、补体激活、细胞凋亡、NO作用减弱等有关。

3.1 自由基生成 当肢体血供下降时，供氧不足，细胞无氧代谢增强，能量产生减少，ATP大量分解，导致次黄嘌呤聚集。当血供恢复后，供氧增加的同时，氧气可在自身包括黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶等多个氧化通路的作用下，生成大量自由基，自由基随血循环到达全身，使远隔器官受累[20]。研究表明，由于小肠含有的黄嘌呤氧化酶浓度远远大于大肠，所以氧自由基对小肠造成的伤害较大肠更严重[29]。同时，氧自由基还能造成生物膜损害，引起钙超载进而促进自由基的生成，加重肠损伤。

3.2 中性粒细胞活化 缺血肢体恢复灌注后，局部因缺血缺氧而产生的炎症因子如TNF-α、白细胞介素6(IL-6)等在激活血流中的白细胞(主要为中性粒细胞)的同时，亦使远隔部位的血管内皮细胞受到激活、黏附分子表达增多[30]。当大量具有活性的中性粒细胞随血循环到达肠黏膜后，在黏附分子的作用下与内皮细胞黏附并移行到间质，在加剧微循环障碍的同时，释放出大量氧自由基和多种蛋白水解酶，造成组织结构受损。而损伤因素又可反过来加剧中性粒细胞的活化与聚集，形成恶性循环。

3.3 补体激活 补体作为经活化后具有酶活性的一组球蛋白，广泛存在于人和动物的血清及组织液中。研究表明，肢体缺血可使补体系统激活，而活化的补体可广泛沉积到毛细血管壁上[31,32]，且C3a、C4a、C5a和C5b-9炎症效应片段在肢体缺血再灌注所致肠损伤的过程中发挥着重大作用，其不仅是中性粒细胞的趋化因子，也可通过激活白细胞释放组胺等多种炎症介质，介导肠内皮细胞损伤。灭活补体可使包括小肠在内的远隔器官在缺血再灌注过程中的损伤明显减轻[31]。

3.4 细胞凋亡 当肢体缺血再灌注后，一方面引起钙离子/镁离子介导的内源性核酸内切酶被激活并定位于核小体连接区，使其断裂；另一方面由于氧化应激及钙稳态失衡，使线粒体膜的跨膜电位明显下降、膜转换孔开放，引起膜通透性增高，促使凋亡启动因子(如Cyto-C、AIF和Apaf-1等)释放至胞质，诱导细胞凋亡，引起肠黏膜的屏障作用受损及功能失调。

3.5 NO作用减弱 在肢体缺血再灌注过程中，NO作用减弱可能也参与了远隔部位的病理损伤过程。NO通过NO-cGMP通路，调节血管平滑肌细胞胞质中钙离子含量，产生舒张血管的效应，进而改善组织血流灌注；内源性的NO还可通过抑制脂质过氧化、清除体内自由基、抑制中性细胞的黏附与聚集等多个途径，减轻缺血再灌注损伤。有学者研究发现，当给予L-精氨酸促进NO生成后，可减轻脂质过氧化反应[33]。当给予NOS抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯作预处理，则可使小肠组织过氧化程度升高。

4 肾脏缺血再灌注致肠损伤的机制

肾脏作为人体重要的排泄器官之一，还具有调节和内分泌功能，参与维持人体的日常生理活动[33]。肾脏血供丰富，其动脉由腹主动脉分出，血流量约占心输出量的四分之一。由于肾血供的特殊性，肾段动脉各分支之间没有吻合支，故极易缺血受损。研究发现，肾缺血再灌注损伤时，远隔器官也可伴有明显的病理性损伤的发生[34]，其机制与自由基增多、炎症反应爆发、钙内流增多、细胞凋亡等多种因素有关。当肾小管细胞功能障碍及血管内皮细胞损伤时，自由基的富集可作为炎症反应的起始诱发因素[35]，而急性炎症反应主要涉及中性粒细胞的活化与浸润，炎症因子的产生与激活，在损伤肠内皮细胞的同时加重其微循环障碍，造成功能受损。此外，急性肾损伤的发生，也使机体对炎症因子等有害物质的清除能力因肾小球滤过率下降而降低，也促进肠损伤反应的进展。上述诸多因素相互作用，但整体机制复杂，仍需进一步研究。

综上所述，肠作为体内重要的消化器官，也是缺血再灌注损伤的敏感器官。脑、肝脏、肢体、肾脏等缺血再灌注后，可能通过自由基、炎症因子、钙超载等多种因素作用使肠结构与功能受损。作为参与者，肠也可通过内毒素的产生、细菌入血等方式促进体内炎症反应进展，甚至出现多器官功能障碍。在临床工作中，当面对某一组织器官缺血再灌注损伤时，应将机体作为一个整体，不仅要对受损器官进行治疗，更需加强对其他相关脏器的处理。