子宫内膜异位症发病机制的研究进展

梁梦珊，朱耀魁

(暨南大学附属第一医院妇科，广东 广州)

0 引言

子宫内膜异位症(endometriosis，EMS)是指具有活性的子宫内膜腺体或间质出现在子宫体腔以外的部位，常导致继发性痛经进行性加重、不孕、月经异常等症状[1]，在育龄女性中的发病率约为10%，约有30%-40%的女性不孕症由子宫内膜异位症所致[2]，因此，该病严重降低了女性的生活质量。为寻找缓解症状、治愈本病的依据，进而提高女性生活质量，近年来国内外学者从干细胞、免疫细胞、雌激素等多个切入点研究子宫内膜异位症的发病机制，以期为该病的临床诊治提供更多思路和指导。

1 干细胞在子宫内膜异位症的发病机制中的作用

生理情况下，子宫内膜中的祖细胞和干细胞参与月经周期中子宫内膜的修复和再生[3]。同时，研究人员在子宫内膜异位病灶处也发现了间充质干细胞样细胞群，由此猜测子宫内膜异位症的发生过程可能和干细胞有关[4]。

1.1 子宫内膜间充质干细胞是异位子宫内膜的来源之一

目前有学者认为，子宫内膜间充质干细胞迁移异位，导致子宫内膜异位症的发生、发展[5]。研究者在在位及异位子宫内膜组织中均分离出了间充质干细胞，并发现异位子宫内膜组织中的间充质干细胞具有比在位间充质干细胞更强的侵袭能力、血管生成能力且具有不同的免疫表型[5]，这些特点与异位内膜中间充质细胞的miRNA 表达失调、DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色体畸变等相关[6]。由此可推测，本该参与修复在位子宫内膜的干细胞发生了遗传学及表观遗传学改变，使之迁移、侵袭能力增强，导致发生子宫内膜异位症[6]，这与传统的“在位内膜决定论”相一致。

1.2 骨髓间充质干细胞是异位子宫内膜细胞的另一来源

有学者曾在接受骨髓干细胞移植患者的在位子宫内膜中发现了骨髓供体的人白细胞抗原产物，并且向雌性内异症小鼠体内移植雄性小鼠的骨髓间充质干细胞之后在雌性小鼠的异位病灶中发现了带Y 染色体的子宫内膜细胞，据此判断骨髓间充质干细胞可迁移至子宫内膜或异位病灶处并分化成子宫内膜细胞，也确定了骨髓间充质干细胞是异位子宫内膜的来源之一。目前认为，经血逆向转移和种植学说解释了盆腹腔的子宫内膜异位症为子宫内膜间充质干细胞随经血逆行、种植所致，而远处内异症的发生则可用骨髓干细胞的迁移、分化理论加以解释[7]。骨髓间充质干细胞迁移至子宫内膜或其余部位后，在局部17β-雌二醇达一定水平及微环境其余条件适宜时，可分化为子宫内膜细胞，参与子宫内膜再生修复或子宫内膜异位病灶形成[8]。生理情况下，子宫内膜间质细胞分泌趋化因子CXCL12，趋化具有CXCL12 受体CXCR4 的骨髓干细胞向子宫内膜聚集，实现子宫内膜的修复。而异位子宫内膜组织表达的CXCL12 显著增加[9]，故其吸引骨髓干细胞的能力明显强于在位子宫内膜组织，因此募集循环干细胞至异位病灶的过程会阻止骨髓干细胞迁移到子宫，影响子宫内膜的增生和修复[10]，这与临床中内异症患者诉“经量减少”的情况相符。

2 免疫细胞在子宫内膜异位症的发病机制中的作用

近年有学者认为，内异症是一种全身性自身免疫性疾病，巨噬细胞、T 淋巴细胞、单核细胞等免疫细胞及这些细胞分泌的炎症介质均参与子宫内膜异位症的发病过程。

2.1 巨噬细胞

内异症患者腹腔液中的巨噬细胞增多，因而由巨噬细胞分泌到腹腔液中的肿瘤坏死因子α(TNF-α) 及白细胞介素-8(IL-8)等增加[11]，使腹膜内环境发生改变，介导EMS 的发生发展。

2.1.1 TNF-α

盆腹腔中的巨噬细胞分泌的TNF-α 可刺激腹膜间皮细胞、单核细胞、异位内膜细胞及异位内膜成纤维样细胞分泌多种炎症介质，促进血管新生、炎症反应加重，以利于子宫内膜细胞的异位增殖[20-22]——(1)TNF-α 刺激腹膜间皮细胞分泌IL-8 及单核细胞分泌血小板凝集因子(PAF)，介导盆腹腔腹膜的血管新生，为子宫内膜的种植和生长提供肥沃的土壤[20]；(2)TNF-α 促进异位内膜组织释放IL-6，参与异位内膜细胞的增殖，这一过程可导致盆腔粘连；(3)TNF-α 可协同成纤维细胞生长因子(FGF)促进子宫内膜基质细胞获取胸苷以完成异位病灶处基质细胞增殖(TNF-α 单独无促进细胞增殖作用)[12]。同时，TNFα 诱导异位内膜细胞和异位内膜成纤维样细胞释放单核特异性趋化的活性因子单细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，将更多单核细胞趋化至异位病灶处，单核细胞进而活化成巨噬细胞，加重局部炎症反应，形成恶性循环[13]。

2.1.2 IL-8

内异症患者腹腔液及血清的IL-8 浓度与症状严重程度和病灶大小、数目间具有正相关[14]。多项研究推断，IL-8 除了是一种强有力的血管生成因子，还可通过提高基质金属蛋白酶(MMPs)的活性以增加宫内膜间质细胞的迁移力和侵袭力，并刺激逆行的内膜碎片中的子宫内膜间质细胞与腹膜等异位病灶处的纤维连接蛋白发生黏附，从而完成异位内膜的生长和扩散[15]。同时，IL-8 的作用可用于解释异位内膜组织不易凋亡——一方面，IL-8 促进子宫内膜间质细胞表达FasL蛋白，从而降低腹腔内NK 细胞、杀伤性T 细胞活性，导致机体对异位内膜产生免疫耐受，抑制异位间质细胞的凋亡过程[16]；另一方面，IL-8 趋化粒细胞，活化的粒细胞释放多种细胞因子，包括生长因子，以自分泌的形式介导PTEN/Akt 通路的活化、上调抗凋亡蛋白 survivin 和 bcl-2 的表达，由此促进异位子宫内膜间质细胞的增殖，抑制异位内膜细胞的凋亡[17]。

2.2 T 细胞

Th17cell 和Tregcell 是CD4+Tcell 的亚群，Tregcell 可以通过抑制效应细胞的免疫应答来保持人体自身的免疫耐受，Th17cell 则参与免疫应答。生理情况下Tregcell 处于失活状态，若被内源性抗原激活则导致Th17 cell/Treg cell 比例失衡，增强机体对异位组织及异常物质的免疫耐受，降低对异位子宫内膜的识别和清除，使异位子宫内膜组织得以种植和生长[18]。

3 雌激素在子宫内膜异位症的发病机制中的作用

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖疾病这一观点已得到普遍接受。随着近年研究的逐渐深入，现已发现内异症发生的关键在于局部高水平的雌激素，而与循环中的雌激素浓度关系不大。内异症患者局部雌激素的生理合成加强，雌激素受体(ERs)表达升高[19]，因此雌激素对异位内膜的作用增强使之不断生长，而异位病灶又能持续合成雌激素使局部雌激素水平进一步升高[20]，形成正反馈调节。

3.1 雌激素受体失调

实验表明，ERα 敲除的小鼠表现为不孕和对雌激素无应答，而 ERβ 敲除的小鼠却表现出对雌激素的高反应性[21]，且在人体子宫内膜中以 ERα 的表达为主，提示ERα 对雌激素的反应强度强于ERβ，而ERβ 与雌激素结合后的功能表现为调节细胞周期，刺激间质细胞增殖[22]。异位内膜中的 ERα的表达量较在位内膜有所下降[23]，而异位内膜细胞中ESR2基因启动子区域的甲基化导致了ERβ 的高表达[24]，故ERα/ERβ 值降低较在位内膜低。高表达的ERβ 促进异位内膜间质细胞增生[22]。

3.2 雌激素水平异常

如前所述，在干细胞及炎症细胞引发内异症的过程中，雌激素均发挥重要作用——(1)一定浓度的17β-雌二醇可促进骨髓间充质干细胞向子宫内膜细胞分化[8]；(2)卵巢分泌雌激素的水平影响子宫内膜上TNF-α 受体的表达；(3)盆腹腔的异位内膜诱导局部炎症的产生进而诱导巨噬细胞分泌IL-1和 VEGF 等细胞因子，雌激素介导这一过程。

4 结语

近年来关于子宫内膜异位症发病机制的研究从干细胞、免疫细胞、雌激素等各方面推展开，已取得了一定成果，并在关于该病的治疗研究中发挥了重要的指导作用，如选择性雌激素受体调节剂联合共轭雌激素可使子宫内膜异位病灶消退，干细胞治疗及免疫调节剂治疗成为内异症研究的新方向。同时，这些已有的学说和理论中，仍有更深入、全面的机制过程待于发现和考证。值得一提的是，这些不同方面的发病机制并非孤立地发挥作用，而是相互调节、相互影响的，干细胞、免疫细胞、雌激素等介导的过程在内异症的发病中的关联性仍不明确，这也是未来需要解决的问题之一。参透发病机制是彻底治愈子宫内膜异位症的前提，对这一具有恶性行为的良性疾病的发病机制的探索仍在继续前行。