马凡综合征口腔颌面部症状的研究进展

周倩 廖健 程余婷 李芳 伍超 石前会 齐昱晗 洪伟

贵州医科大学1口腔医学院/附属口腔医院；2地方病与少数民族疾病教育部重点实验室（贵阳550004）

马凡综合征（marfan syndrome，MFS）是一种常染色体显性遗传的结缔组织疾病，由微纤维蛋白1（fibillin-1，FBN1）基因突变引起。发病率约为2/10 000—3/10 000，无性别偏向。具有高度临床变异性，范围可从从轻度（只表现出一个或几个症状）到严重以及进展迅速的新生儿多器官疾病。主要的临床表现涉及眼部、骨骼及心血管系统。眼部病变包括近视、晶状体异位、以及高风险的视网膜脱落、青光眼和早期白内障。骨骼病变包括关节松弛、蜘蛛指、漏斗胸和脊柱侧弯。主要发病与早期病死率都与其心血管病变有关，常见的有主动脉扩张及二尖瓣脱垂［1］。目前国内相关研究报道多见于心血管及眼部异常［2-3］，口腔颌面部临床表现较少提及。一项针对MFS患者的调查显示，84%的受访者都存在口腔颌面部组织结构异常［4］。口腔颌面部的异常表现是该病患者最易被观察到的症状之一，口腔医生常作为最早的发现者，从而帮助患者更早地获得诊断及治疗。

1 MFS发病机制

FBN1基因位于染色体15，q21.1上，含有65个外显子。根据UMD-FBN1数据库（更新至2014年8月28日），在已报道的3 044个DNA样本中共出现了1 847种突变［5］。其中错义突变占FBN1突变类型的2/3，能导致钙结合的表皮生长因子（calcium binding epidermal growth factor，cbEGF）上半胱氨酸残基的缺失，减少了cbEGF与钙结合能力，使得FBN1反向平行β-折叠结构的形成受阻。FBN1是大小为350 kDa的细胞外基质糖蛋白，可聚合成微纤维。细胞外微纤维是一种形态独特的纤维，存在于所有结缔组织中，并组成特定的网状结构发挥支撑作用，例如维持血管和晶状体悬韧带的结构完整性。FBN1含有47个表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）样基序，7个转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）结合域以及富含半胱氨酸和脯氨酸的结构。其中，EGF样基序和TGF-β结合域分别含有6个和8个高度保守的半胱氨酸残基，通过共价键形成3个二硫键决定蛋白质的结构和稳定［6-7］。

目前主要认为该病的病因与FBN1突变造成的TGF-β信号失调有关。TGF-β超家族由许多调节多种细胞功能的细胞因子组成，这些功能包括增殖，分化和多种基因产物的合成。TGF-β配体、TGF-β前体和潜在转化生长因子结合蛋白（latent TGF-β-binding proteins，LTBP）组成的复合体（large latent complex，LLC）与TGF-β结合进入细胞外基质，发挥作用。基因突变引起的FBN1缺乏使得细胞外基质对LLC的靶向作用受损，导致TGF-β配体的释放失控，造成下游信号的异常［8-10］。

2 MFS患者口腔颌面部骨骼症状

MFS常见的面部骨骼异常为长面型、颧骨发育不良、颌骨畸形、眼球内陷、眼裂下斜及高而窄的弓形腭［11-14］。DOLCI等通过分析61例成年患者的3D面部图像，观察到下颌支较短，但下颌体较长，且更易出现眼裂下斜的表现。造成长面型的原因主要是由于面中1/3与下1/3的高度增加导致的，与前额的高度无关［15］。MFS患者高而窄的腭部形态会随着颌骨发育而逐渐加重［16］。相关的报道中上下颌及腭部畸形导致牙列拥挤及咬合异常，呈开（）或深覆（）、深覆盖［17-20］。BAUSS等［21］调查了281例患者，其中51.6%都曾出现弹响、疼痛及张口受限。进一步对21例进行临床检查，81%表现出颞下颌关节盘前移位，有4例的MRI结果显示髁突扁平伴有骨赘形成。MFS患者的颞下颌关节紊乱可能与结缔组织异常引起的韧带松弛及关节畸形相关，但是由于目前这一领域研究尚浅，还需要更多的证据证明这一猜测。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea，OSA）在MFS患者中非常普遍，原因可能与弓形腭、上颌骨畸形以及上气道肌肉松弛，导致上气道阻力过高和上气道塌陷有关［22-23］。由此导致的代偿性口呼吸可能影响颌面部的生长。并且OSA可能会加速主动脉扩张，引起动脉瘤的破裂，增加了MFS患者心血管病变发生的风险［24］。

3 MFS患者牙周情况

由于患者的结缔组织异常，牙周情况一直为学者们所关注。VENZA等［25］发现MFS患者的菌斑指数及探诊出血水平更高，牙周组织更易出现炎症。牙周膜的弹性纤维主要由FBN1组成，而FBN1的缺乏会导致TGF-β1过表达。HANDA等通过建立MFS小鼠牙周炎模型检测到FBN1的缺乏会影响受损牙周组织的愈合能力。而颌骨组织延迟愈合与金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase，MMP-9）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）的持续表达有关［26］。SHIGA 等［27］在分离自MFS患者的牙周膜细胞中，检测到TGF-β激活水平明显高于对照组，并且FBN1能调节牙周膜细胞排列和微纤维聚集。另外，牙列拥挤也可能增加菌斑堆积，导致炎症发生。有研究发现患牙周炎的MFS患者血清中C-反应蛋白及TGF-β1表达增高，牙周炎可能使其心血管疾病进一步恶化［28］。因此，对于常伴有心血管系统并发症的MFS患者，其牙周情况值得谨慎关注。

4 MFS患者牙体牙髓症状

MFS患者有着较高的患龋率，常能观察到釉质发育不良形成局部斑点、多生牙及牙根畸形。口内X线片显示MFS患者牙髓钙化的情况更严重，并表现为非对称性牙髓钙化MFS髓腔闭塞程度可能与年龄相关［29］。KHONSARI等［30］对MFS患者的多生牙进行分析，发现牙冠畸形及牙髓异常，扫描电镜下观测到钙化牙髓的同心圆结构，放大倍数后能看到具有放射状小管样的钙化牙髓。这些异常可能与FBN1突变引起牙胚发育过程中干细胞受损或牙本质基质等的形成受阻有关［31］。

5 诊断

在修订后的Ghent诊断标准中，MFS面部特征包括：长面型、眼球内陷、眼裂下斜、颧骨发育不良以及下颌后缩。以上5条症状至少表现出3条，即可记作1分［32］。TING等［33］通过研究这5项标准的诊断效用，发现面部诊断标准具有漏诊率高、误诊率低的特点；在0～10岁的患者中，面部标准具有更高的准确性、敏感性和特异性。MFS的典型症状在早期难以发现，可随年龄增长而加重，而口腔颌面部的异常表现可以令医生更早地发现病情，提示患者寻求进一步的综合性评估，但并不能作为唯一的诊断依据。

6 鉴别诊断

除MFS外，Loeys-Diet综合征（Loeys-Diet syndrome，LDS）和Ehlers-Danlos综合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）也是典型的遗传性结缔组织疾病。这三者的表型在一定程度上重叠［34］。

LDS常因其心血管及骨骼症状与MFS极其相似，常被误诊为MFS。在颅面部症状严重的LDS患者中，有1/2的人心血管病变的风险更高，主动脉瘤破裂的年龄更早。LDS患者颅面部表现为颅缝早闭，面部不对称，眼距过宽，向下倾斜的眼裂，腭裂或高而窄的腭部伴悬雍垂异常（悬雍垂裂、较宽的悬雍垂或较长的悬雍垂）［35-36］。其中眼距过宽、腭裂或悬雍垂异常是LDS颌面部最明显的特征，在其他结缔组织疾病中非常少见［34］。

EDS是具有明显临床症状和遗传异质性的一组以皮肤弹性增加、关节过度伸展和组织脆性增加为特点的一组遗传性结缔组织疾病。根据其遗传异质性，EDS被分为13个类型，在所有的类型中都观察到了口腔颌面部症状。患者的颞下颌关节过度活动，常发生关节脱位或半脱位，引起颞下颌关节紊乱。口腔黏膜薄而脆弱，受伤后伤口常过度出血且愈合不良。有研究报道了EDS患者的下唇系带和舌系带缺失，超过50%的患者舌体能触碰到鼻尖，但该症状与唇舌系带缺失的关系仍需进一步研究［37］。EDS的Ⅷ型为常染色体显性遗传，由丝氨酸蛋白酶C1r或C1S基因突变导致，为牙周炎型，该型患者缺乏附着龈，儿童或青少年时期发生重度牙周炎，治疗效果不佳，面型与MFS患者相似，颈部常出现紫色斑块［38］。EDS由于其复杂的临床表现使得诊断和分型非常困难，除了全身症状，还应采取基因检测辅助诊断。

7 治疗

目前针对MFS患者口腔颌面部畸形的治疗还是根据患者的临床表现采取对症治疗为主，多学科联合治疗。最常见的是为纠正上下颌畸形及牙列拥挤而采取正畸或正畸正颌联合治疗。BILODEAU等对曾接受过正畸正颌联合治疗的28岁女性患者进行再治疗后，获得协调的面型及正常的咬合关系，髁突无明显变化，但是患者出现了严重的牙根吸收［39］。SHIGA等［40］报道了一例患者在11～21岁间接受正畸治疗，期间观察到下颌骨垂直向的过度生长，4年7个月后复查，患者咬合稳定。RODRIGUES等［41］报道了1例骨性Ⅱ类错颌的男性MFS患者并伴有OSA，在心血管及呼吸科医生的协助下进行正畸正颌联合治疗，9年后复查，侧貌明显改善，且保持了颌骨间良好的关系。MFS引起的全身肌张力下降可能导致颌面部肌肉功能低下。对于儿童期和青春期的患者，建议行早期的肌功能治疗以增强口面肌功能。在发育期，正畸治疗可以通过功能矫治器调节咬合和颅面生长［42］。值得注意的是，对MFS患者采取正畸或正畸正颌联合治疗时，应慎重制定治疗计划，关注面型、咬合、牙周及髁突的改变。

由于MFS的复杂的全身情况，在治疗时，应注意以下几点：（1）评估患者全身状况，特别是心肺功能；（2）建议术中采取心电监护；（3）谨慎使用含肾上腺素的局麻药；（4）在治疗前，使用抗生素预防细菌性心内膜炎的发生；（5）在正颌或正畸治疗过程中，牙槽骨的反应可能与预期不同；（6）严格的菌斑控制；（7）避免术后疼痛引起的高血压或心动过速［13，19，43］。

8 小结与展望

MFS是一种由FBN1突变造成的复杂的遗传性结缔组织疾病，可累及心血管、骨骼、眼部等全身多个系统，且病情可能随年龄的增长而愈加严重，对患者的生理及心理造成严重影响。该病的临床表现差异较大，诊断困难，都导致患者不能及时接受治疗。MFS的口腔颌面部异常表现通常能被较早发现，从而提示患者进行全身系统性评估，以尽早获得治疗，延长寿命，提高生存质量。目前针对MFS患者口腔颌面部的治疗以对症治疗为主，多学科联合治疗是患者行口腔颌面部治疗成功的保障。