口腔扁平苔藓与种植修复的临床思考

许晓珩 张琳 孟文霞

南方医科大学口腔医院黏膜病科（广州510280）

口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是一种常见的病因不明的口腔黏膜慢性炎性疾病，患病率为0.1%～4.0%。OLP易反复发作，长期糜烂有癌变风险，世界卫生组织将其列入口腔黏膜潜在恶性疾患的范畴［1］。OLP病损可发生于口腔黏膜的任何部位，好发于磨牙后区的前庭沟及对应颊黏膜、牙龈及舌等部位，还会影响生殖器的黏膜、皮肤、指甲和头皮，常常对称分布，复发期伴有明显的疼痛不适。目前尚无有效的根治方法，以去除局部刺激、对症治疗为主［2］。

OLP患者多数为中老年人，随着年龄增加，缺失牙患者增多，影响着美观、咀嚼等功能。由于口腔黏膜的脆弱，以往传统的活动义齿随着使用时间延长，易导致局部黏膜出现溃疡类疾病，并伴随明显疼痛［3］。因此，寻找一种既美观舒适，又能长期使用的修复方式成为医患双方共同的需求。曾有学者［4-5］认为OLP患者不宜行种植修复，但随着美观舒适的种植修复适应证不断扩大，越来越多学者认为OLP在适当状态下可选择种植修复。笔者就目前临床上存在的这一问题结合国内外研究现状进行讨论，提出可行性防治策略，为临床医生更合理地处理两者之间关系提供参考依据。

1 OLP组织病理变化对种植修复的影响

OLP光学显微镜下可见，非特异性的炎症表现以及具有典型特征的病理变化，即广泛的炎症细胞的浸润，基底层液化变性，T淋巴细胞条状致密炎性浸润，正常上皮成熟，锯齿状解剖突出，Civatte小体（胶体）和过度角化（角化或角化不全）。OLP的病理改变使得病变部位的口腔黏膜组织或（和）牙周组织发生了变化，与正常口腔软硬组织产生了差异。

1.1 OLP相关细胞炎症因子OCZAKIR等［6］报道了24例各种系统性疾病和先天性缺陷的案例，包括唐氏综合征、慢性白血病、扁平苔藓、唇腭裂等，其中1例患OLP的患者接受4个下颌种植体支持的固定义齿修复，随访6年未发现种植体周围炎等并发症。OCZAKIR等［6］认为OLP和系统性疾病同种植修复的成功与否并无直接关系。ANITUA等［7］将66个短种植体（L ≤ 8.5 mm）植入23例OLP患者的缺牙区后，随访68个月，种植体的存活率为98.5%（67/68），且糜烂型及网型的种植成功率差异无统计学意义；其中1个种植体可因疾病的炎症发作而失败，并得出种植体周围骨在发作期糜烂型OLP中不稳定的结论。OLP的特点是Th1和Th2免疫反应失衡。研究［8］发现，OLP发生发展过程中伴随有诸多炎症细胞因子，如白介素-1β、白介素-6、白介素-8、白介素-10和肿瘤坏死因子-α等的异常表达，对OLP病情及周围组织微环境均产生重要影响。其中，活动期OLP患者的白介素-6水平升高，可加重局部炎症反应，加剧患者不适，影响骨结合。白介素-10是调节Th1/Th2平衡、抑制炎症细胞因子产生和T淋巴细胞增殖的重要细胞因子［9-10］。最近有学者［11］报道，OLP患者外周血CD4+T细胞发生异常组蛋白修饰，可能影响炎性细胞因子的产生。学者使用高通量阵列系统最终确定了5种可能与组蛋白修饰有关的细胞因子，分别是白介素-4、白介素-16、单核细胞趋化蛋白-1、纤维化相关组织金属蛋白酶抑制剂-2和巨噬细胞炎症蛋白-1α。以上提及的这些细胞因子被认为在局部骨吸收中起重要作用，并可能导致种植体周围的牙槽骨丢失。

LOPEZ-JORNET等［12］对已行种植修复并形成骨整合的OLP患者进行了研究，发现OLP患者中出现黏膜炎和种植体周围炎的比例分别为17.9%（10/56）和25.0%（14/56），无OLP组中两种并发症出现的比例分别为18.0%（9/50）和16.0%（8/50），两者差异无统计学意义，学者就此提出OLP不是种植体周围炎的危险因素。然而发生OLP或种植体周围炎的组织中存在的相同的炎症因子。有研究［13］证实，种植体周围炎的龈沟液中炎症因子白介素-1β、肿瘤坏死因子-α、白介素-6的含量比健康种植体组和对照组高。白介素-1β可激活破骨细胞；肿瘤坏死因子-α是牙周病中产生破坏作用的主要炎症因子，可促进炎症细胞进入感染部位；白介素-6作为促炎因子，可以刺激破骨细胞前体生长并促进其分化，加快牙槽骨的破坏，且炎症吸收因子通过协同作用调节免疫细胞，破坏骨组织，进而发生骨吸收，并逐渐破坏种植体周围的支持骨，形成种植体牙周袋，导致种植术失败。研究［14］表明，发作期的OLP患者中种植术后的失败率为76.4%（42/55）。OLP炎症发作或炎症未缓解时，牙周组织处于炎症微环境，炎症因子水平高，存在着影响种植体骨结合与种植并发症发生的风险。

1.2 细胞黏附分子反对OLP缺牙区种植修复的学者［15］认为，OLP上皮细胞的黏附力下降，影响黏膜与种植体钛表面的结合，细菌进入种植体周围，增加种植体周围炎的风险导致种植失败。

细胞黏附分子是参与细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间相互作用的分子。细胞黏附指细胞间的黏附，是细胞间信息交流的一种形式。细胞黏附分子都是跨膜糖蛋白。结合上皮位于牙龈沟底部的一个重要的界面处，并在炎症过程中起着积极作用，是抵抗微生物侵袭的第一道防线。研究［16］表明，结合上皮仅由少数桥粒和部分间隙连接相互连接，并显示出较宽的细胞间隙。紧密连接蛋白（Claudins）是紧密连接的跨蛋白，在调节紧密连接和连接处的上皮屏障中起着重要作用，口腔上皮最上层见Claudins-1。E-钙黏蛋白（E-cadherin）是黏附连接和桥粒形成中的关键分子，由于结合上皮细胞主要通过桥粒相互连接，因此E-cadherin是防止细菌侵入结合上皮的关键分子，在维持结构完整性方面起着至关重要的作用。正常的结合上皮中可检测到E-cadherin的表达。HAMALAINEN等［17］通过免疫组化检测得出，与正常口腔黏膜相比较，Claudins-1、Claudins-4和E-cadherin的表达在OLP上皮显著降低，这可能干扰上皮细胞紧密连接、细胞间连接和上皮通透性，引起上皮屏障功能紊乱，有助于OLP发生，与上皮-间质化相关。早些年，有学者［18］指出OLP中上皮细胞骨形态发生蛋白（BMP-4）的表达高于正常口腔黏膜。BMP-4是转化生长因子（TGF-beta）家族的成员，参与神经外胚层发育过程中的各种功能，包括细胞凋亡。然而研究证明高浓度的BMP-4可以引起口腔黏膜上皮细胞凋亡，进而影响OLP上皮的完整性。

种植体与牙周组织间形成良好的软组织封闭及骨结合是口腔种植成功的一个重要标志。OLP中牙龈上皮屏障功能受损，软组织的封闭功能受到了影响，在种植修复体植入后，基台表面是形成生物密封性降低，存在病原体和刺激物渗透到体内并到达下面的软组织和骨组织的风险，进而导致炎症和随后的骨吸收，引起种植体相关并发症。另外，在成人牙周炎中［19-20］，结合上皮无法检测到Claudins-1及E-钙黏着蛋白，可见Claudins及E-cadherin与牙周疾病的发生发展有着密切关联，这也对控制种植修复患者的牙周稳定性不利。

2 OLP常用药物对种植修复的潜在影响

2.1 糖皮质激素糖皮质激素作为OLP的一线用药长期使用可能引起真菌感染及骨质疏松［21］。糖皮质激素诱导成骨细胞凋亡，减少前成骨细胞数目，和促进骨髓基质细胞向脂肪系细胞分化；另外，糖皮质激素延长破骨细胞寿命，通过促进骨吸收并降低成骨细胞活性来增强实验性牙周炎对牙槽骨的破坏作用并改变全身性骨丢失［22-24］。在下颌骨中，糖皮质激素改变了骨骼的生物力学行为，并降低了整体皮质骨的质量和强度［25-26］。ALEMI等［27］通过皮下给药泼尼松龙，通过放射学及组织学分析，结果得下颌骨总体积和骨小梁厚度减小，骨矿物质密度降低，最显著的作用是下颌磨牙周围的小梁骨丢失，损害了下颌骨的生物学和机械完整性。ABTAHI等［28］同样通过实验证明了口服曲安奈德1 mg/（kg·d）能通过增加牙槽骨的吸收而增加家兔的正畸牙移动。而骨质疏松可协同种植体周围的骨质吸收，影响种植体稳定性。

但仍有不少学者认为，适当的激素治疗使OLP得到控制，有利于减少炎症反应，患者唾液中炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α、白介素-1α、白介素-6和白介素-8浓度显著降低。在HERNANDEZ等［29］的前瞻性研究中，随访了18例接受种植修复的OLP患者53个月，期间局部应用糖皮质激素治疗溃疡和糜烂，种植存活率为100%。KHAMIS等［30］为了维持病情的缓解状态，让患者在种植术后每天口服糖皮质激素4 mg，以抑制活化的免疫系统。实验过程中，低剂量激素控制OLP的患者与无OLP患者种植边缘骨丢失（marginal bone loss，MBL）差异无统计学意义，但发作期OLP的MBL增加，4年后达到2.53 mm。组织病理学检查示，缓解期OLP患者的组织结构健康，而活动期OLP患者则观察到炎症细胞浸润和经典破坏组织的征象。该研究证明在口服糖皮质激素的患者中，种植术后均表现出成功的骨整合，且OLP症状体征得到改善。在疾病缓解期的种植体植入，OLP患者种植体的存活率与无 OLP 患者相当，不存在影响［7，12，31］。PETRUZZI等［32］建议应在种植体植入前对OLP患者进行适当激素治疗，并指出OLP发作期应避免行种植修复。

2.2 其他免疫抑制剂他克莫司是一种高效的新型免疫抑制剂，已被广泛应用于各类器官移植、特异性皮炎、OLP等自身免疫性疾病的治疗［33］。顾亮［34］研究表明，在治疗浓度的他克莫司条件下，患者的牙槽骨没有发生临床上明显的负面改变，也能够建立成功的种植体骨整合。该学者提出以口服形式摄入的低浓度（10 μg/L）的他克莫司潜在促成骨细胞增殖、分化和矿化。然而，浓度较高（1 000 μg/L）的他克莫司可抑制成骨细胞分化和矿化。NABAVI等［35］证明：含有他克莫司的胶原蛋白水凝胶可促进骨组织的细胞增殖，用于骨组织工程，在3个实验浓度中，以1 000 μg/mL的成骨效果最佳。O′NEILL等［36］在短期内（＜24 h）于体外使用小分子他克莫司（FK-506）诱导植入聚合物支架的骨祖细胞的成骨分化，发现小分子他克莫司可显着增强骨祖细胞和原代细胞培养物中的长效成骨反应，并且可以减轻许多成骨小分子常见的不良影响。PAREDES等［37］提出，肝移植患者的免疫抑制药物（强的松、环孢素、他克莫司）既不是种植失败的危险因素，也不是种植体周围疾病发生的危险因素。在检查检查了环孢素和他克莫司对大鼠骨代谢的影响的实验中，KANDA等［38］每天喂养大鼠15 mg/kg环孢素或1.5 mg/kg他克莫司治疗4周，通过骨组织形态计量学分析，结果显示2种药物的使用都会导致小梁的骨体积，数量和厚度减少，并增加小梁分离，并指出环孢菌素增加了骨形成和骨吸收，从而导致高周转骨质流失，而他克莫司增加了骨吸收而不影响骨形成，导致骨质流失。有研究［39］表明，环孢素A可抑制成骨细胞的增殖分化，故使用环孢素A的患者应尽量减少种植修复治疗。

3 种植修复后对OLP转归的影响

2000年，ESPOSITO等［40］研究1例OLP患者行种植修复及另外2例OLP患者行种植覆盖义齿修复的临床病例，获得满意修复效果及未发现OLP的复发或恶化。2013年，CZERNINSKI等［31］对14例种植修复成功的OLP患者进行回顾性研究，并比较了行种植修复与无种植修复患者1～2年内的OLP临床表现，差异无统计学意义，因此提出OLP不是种植的禁忌证。但目前也有多篇报道关于OLP患者行种植修复后出现病变复发或恶化的情况：2006年，REICHART等［41］报道2例女性患者分别在植入种植体10和12年后发现种植体周围出现OLP症状体征。同年，CZERNINSKI等［42］报道1例有20年吸烟史的52岁女性OLP患者，行种植修复3年后原OLP病损转变为鳞状细胞癌。GALLEGO等［43］学者于2008年发现1例OLP患者因口腔鳞癌切除术后行种植修复缺失牙，3年后于种植体邻近部位复发口腔鳞癌。2015年，AGHAHOSSEINI等［44］发现47岁男性患者与62岁女性患者，种植术后1年罹患OLP，两者皆无吸烟史及饮酒史等不良习惯。因此部分学者认为种植修复后可引起OLP的发生、甚至恶性转变。

目前口腔种植研究的材料包括，钛及其合金、氧化锆、聚醚醚酮复合材料、高分子材料及纳米材料等。现有观点［45］认为最常用的口腔种植材料——钛有良好的生物兼容性，发生排异风险很小，对人体的危害较小，并且其成分与人骨相符合，骨结合可达到预期的结果，有着不易腐蚀溶解、对牙髓无刺激和化学性能稳定不易变色等优势，不影响食物本身味道，并且其耐腐蚀性与抗疲劳性，且种植体支持的义齿修复相对活动义齿可减少与口腔黏膜的接触，增加义齿稳定性，从而避免义齿与口腔黏膜间的摩擦，减少对黏膜刺激和创伤，有利于OLP病情的控制。而种植手术的创伤可能导致病损处黏膜破损、出血和疼痛，甚至引起复发［46］，有学者建议拟行种植修复的OLP患者应选择微创手术，以减少对组织的创伤［30］。

种植体周围病变是种植修复后最常见的并发症，有两种不同的临床表现：一是种植体周围黏膜炎，指仅见于种植体周围软组织的病损；另一种是种植体周围炎，种植体骨结合部位的软组织和骨组织都发生病损；其主要临床特征为种植体周围软硬组织的炎症感染，轻则表现为种植体周围黏膜红肿、疼痛，重则探诊出血、溢脓甚至导致牙周附着丧失和骨组织破坏吸收［47］。种植体周围病变可加速种植体周围骨的吸收，增加种植失败风险［48］。发生种植术后并发症时，龈沟液中含有的大量炎症因子如白介素-1β、肿瘤坏死因子-α、白介素-6、纤维化相关组织金属蛋白酶-9及其抑制剂等，形成炎性微环境，一方面可促进牙槽骨吸收，影响种植体的支持作用；另一方面，相同的炎症因子可能直接或间接影响着OLP的发生发展。抗感染治疗可成功减少周围软组织炎症，抑制疾病进展。良好的菌斑控制可有效降低种植体周炎的发生率。

4 结语

综上，OLP患者行种植修复后是否会对种植体或OLP疾病自身产生影响，目前研究尚无明确定论。通过两者相互影响因素的分析，笔者提出应注意以下几方面考虑：（1）对OLP病情的评估，处于活动期的OLP患者，建议暂缓种植修复治疗，待病情稳定后再行考虑；（2）OLP患者伴有牙周炎时应在治疗并控制牙周炎的基础上再行考虑种植。（3）OLP患者全身系统病史及用药的评估，对伴有可能影响到OLP疾病进展与转归的系统疾病时，建议种植科医师与黏膜科医师共商协作，加强沟通，全面评估后考虑是否行种植。种植修复后为避免诱发OLP复发或加重应考虑以下方面：（1）选择与口腔黏膜有良好生物兼容性的种植体与修复体，且应具有良好的外展隙设计，便于清洁；（2）OLP患者种植术后应根据病情，进行适当的药物等治疗控制黏膜病损；（3）患者应维持良好的生活习惯，避免辛辣刺激，清淡饮食及保持口腔卫生习惯；（4）定期复诊随访，预防种植体周病的发生。种植体周黏膜炎、种植体周围炎发生时，由于局部的炎症迁延反复，进而影响OLP的发生发展。