核壳结构Fricke 凝胶剂量计小球的制备及扩散限制的研究

袁堂强 张海黔 王凯凯

（南京航空航天大学材料科学与技术学院 南京211106）

放射治疗是核科学技术在医学领域主要应用之一，由于放射治疗的安全性尤为重要，因此需要在放疗前进行精确的剂量验证。在剂量验证的过程中常用到剂量计，传统的剂量计一般只能测量出离散点的剂量分布，而辐射变色剂量片能测量出二维的剂量分布。目前常用的为三维剂量计，三维剂量计大致分为聚合体凝胶剂量计和Fricke型凝胶剂量计两类。聚合物凝胶剂量计相对来说更稳定，对辐射敏感性更高，但有光散射的缺陷［1-7］。Fricke型凝胶剂量计制备简单，可重复性强，但由于辐照后Fe3+易扩散进而造成空间分辨率下降，因此需要解决其离子扩散的问题［8-9］。解决这一问题常采用物理及化学方法对其扩散进行限制。

Fricke凝胶剂量计中的辐射敏感因子为亚铁离子，通常为硫酸亚铁凝胶剂量计。传统的Fricke剂量计［10-11］是研究最广泛的液体化学剂量计。1984年，Gore等［12］建议使用核磁共振（NMR）代替传统的分光光度法来测量稳定Fricke溶液系统中因辐射引起的变化。2002年，Silva［13］制作了一种特殊“蜂窝”状结构，将Fricke琼脂糖溶液注入“蜂窝”状模具，由于每一个结构均有独立的空间，所以可以将离子的扩散限制在特定区域。这种特殊的模具可以在物理结构上限制离子的扩散，从而提升剂量计信息的准确性，为后续探究离子扩散提供了新的思路。2015年，Babu等［14］提出了一种新的方法，在现有的Fricke凝胶剂量计中加入一种抗氧化剂来达到限制离子扩散的目的。制备的改性凝胶由50 mmol/L 硫酸、0.05 mmol/L 二甲酚橙、0.5 mmol/L硫酸亚铁铵组成，选择最佳抗氧化剂浓度，制备了不同浓度的抗氧化剂（抗坏血酸和甘氨酸）凝胶剂量计。2019 年，Smith 等［15］将二甲酚橙与胶凝剂聚乙烯醇（PVA）螯合，研制了以明胶和聚乙烯醇为胶凝剂，并加入乙二醛的配方，得到的凝胶的光密度剂量响应为0.003 1 Gy-1，自氧化速率为0.000 23 mm2/h，扩散速率为0.132 mm2/h，比之前报道的基于明胶的凝胶剂量计有了显著的改善。

制备核壳小球利用的微流控技术是一种新的跨学科技术，一般是使用微管处理或操纵微小流体的系统，这种技术涉及化学、流体力学、材料学以及生物学等领域［16-17］。在微尺度环境中具有独特的流体特性是微流控的重要特征之一。Goran等［18］利用玻璃毛细管微流控系统研究了液体流速对合成微乳滴的大小、单分散性和壳厚的影响，并通过控制流动方式获得了合成多乳滴的形态和内腔结构。Zhao等［19］利用双同轴毛细管装置，内部相选用的溶液为质量分数为2%的壳聚糖和乙酸混合液，中间相选用的是硅溶胶，外部相则选用正辛醇溶液，合成具有不同孔结构的壳聚糖/硅凝胶核-壳型复合微球。

本文针对在实际放疗过程中现有剂量验证存在的缺陷，基于物理模型的限制扩散思想，搭建一套利用双微流控通道制备微纳米凝胶小球的装置，制备由聚二甲基硅氧烷（PDMS） 包裹的Fricke凝胶小球，该小球将传统的硫酸亚铁剂量计包裹起来，达到限制离子扩散的目的。这种核壳结构的小球大小均一，光学透光性好，力学性能优，同时保持良好的辐射剂量响应特性。PDMS壳层将离子扩散限域在小球内，解决了传统凝胶剂量计中铁离子扩散造成空间剂量模糊的问题。将传统的Fricke凝胶剂量计灌注至体模内，探究在射线照射下离子的扩散情况；与此同时，将制备好的核壳结构小球灌注至体模内，探究离子的扩散；然后利用有限元方法对离子扩散进行模拟，探究离子扩散的问题，为剂量验证提供新的思路。

1 制备装置

制备核壳结构小球的装置如图1所示，装置分为4 个部分：1 为四通通道。油相与水相液体在通道汇合处由于互不相容，容易形成核壳液滴；2为接收装置。为了保证小球在接收溶液中保持球体形状；3 与4 分别为磁力转子和磁力搅拌器。在制备小球的时候防止小球掉落至容器底部后小球之间黏在一起。

图1中，a、b两通道的流量控制装置分别由两个推进器和注射器组成，a 通道控制混合均匀的Fricke 凝胶溶液的流入，b 通道提供形成核壳结构小球所需的高聚物溶液（PDMS预聚体和固化剂的混合液），d 为小球掉落的高度，a、b 端的流速分别由两台推进器控制。

2 试剂与仪器

2.1 试剂

PVA（124）（(C2H4O)n，Mw=105 000，平均聚合度2 400～2 500），国药集团化学试剂有限公司；98%浓硫酸（H2SO4，AR 级），南京化学试剂股份有限公司；六水合硫酸亚铁铵（Fe(NH4)2(SO4)2·6H2O，AR 级），国药集团化学试剂有限公司；二甲酚橙（AR 级），南京化学试剂股份有限公司；聚二甲基硅氧烷（PDMS），道康宁公司。

2.2 仪器

LSP02-1B 型注射泵（中国Longer pump 公司）；FA124 型电子天平（上海舜宇恒平科学仪器有限公司）；KQ3200DB 超声波清洗机（昆山市超声仪器有限公司）；UV-2500 紫外可见分光光度计（日本岛津公司）；BCD-189S 冰箱（中国容声公司）；90-1型磁力搅拌机器（上海沪西分析仪器厂有限公司）；60Co 辐射源（Nordion 公司），辐射源活度1.48×1016Bq。

3 方法

3.1 Fricke凝胶剂量计的制备

Fricke溶液：分别称量0.01 g二甲酚橙（XO）、0.012 g硫酸亚铁铵，用稀释好的25 mmol/L的稀硫酸溶液溶解，将溶液定容至50 mL，即得到标准Fricke 溶液。PVA 溶液（要求最终成型的包覆Fricke 胶体的PVA 浓度为10%左右）：用天平称量PVA粉末30 g，配制浓度为25 mmol/L的稀硫酸溶液250 mL，溶解PVA 粉末，随后将PVA 溶液进行过滤，滤掉没有溶解的絮状物，以免在制备小球的时候堵塞通道，最后将溶液装瓶冷却备用。Fricke-PVA-XO溶液：按照体积比1∶5进行混合配制PVA 溶液和Fricke 溶液［20］，将搅拌均匀的混合溶液静置消除气泡。

3.2 核壳结构小球的制备

按图1所示搭建制备核壳结构小球的装置，使用10 mL的注射器抽取配制好的Fricke-PVA-XO溶液，将注射器作避光处理后固定在推进器上，与四通的a 端相连，启动推进泵，排除管内的空气；将配制好的一定体积的固化剂与预聚物（体积比为1∶10）用10 mL的注射器吸取，将注射器固定在另一个推进泵上与四通的b端相连，使推进泵运行排出管内空气；量取一定体积分数的PVA 溶液倒入烧杯内，放入磁性转子，以合适的速率转动溶液，调整四通底端至烧杯液面，使其达到合适的高度（20 cm），接通电源，开始制备小球；将烧杯置于室温，以一定速率搅拌小球12 h，在既不破坏Fricke，也不影响PDMS 固化条件的前提下，制备核壳结构小球。

3.3 体模的灌注及辐照

将配制好的溶液灌注至3D 打印的体模袋中，放入冰箱，循环冷冻3～5次，让PVA溶液在冷冻条件下成型，然后对成型的水凝胶进行辐照，探究Fe3+的扩散；利用双微流控装置制备核壳结构小球，筛选出大小一致的核壳小球，将其灌注至同样的体模袋中，用PVA 灌注体模缝隙，将体模放入冰箱循环冷冻3～5次，使之成型，然后辐照过后探究Fe3+的扩散情况；实验选用60Co辐射源，辐射源活度1.48×1016Bq（剂量率为1.76 Gy/min，按照GB/T 139—2008 国标方法，使用硫酸亚铁剂量计进行标定）。

3.4 COMSOL模拟离子的扩散

在实验过程中，由于制备的核壳结构小球尺寸过小，无法通过传统的测量手段对小球的吸光度进行测量，难以探究Fe3+在体模中的扩散。因此，为了更好地探究离子在体模中的扩散情况，我们采用COMSOL 模拟软件进行模拟，设定核壳结构小球的扩散系数［20］为0.238 mm2/h，其他条件与实验条件相同。

4 结果及讨论

4.1 推进速率对粒径及壁厚的影响

在制备小球的过程中，既要保证小球机械强度（若小球机械性能差，在后续填充至体模中易破裂），又要尽可能让壳层的厚度薄一些，可以减少核层Fricke-PVA-XO 溶液作为剂量计的剂量盲区。选取控制Fricke-PVA-XO溶液的推进泵速率为0.06 mL/min，适当调整控制壳层PDMS 推进泵的速率，使壳层尽可能薄，粒径尽可能小且均匀，达到既包覆小球，又可以保证小球的力学性能的目的。

如图2（a）所示，PDMS 溶液的流速V0和微球的直径成正比，这是因为Fricke-PVA-XO溶液的流速不变，决定其在同一时间流经四通通道的Fricke-PVA-XO溶液的量是一定的，核壳结构小球的粒径会随着PDMS溶液的流速而变大。当PDMS溶液的流速小于0.05 mL/min 时，小球难以被包覆成功，选择PDMS 流速V0为0.05 mL/min，此时核壳结构小球的直径最小为2.9 mm，最大为4.2 mm。图2（b）为核壳结构小球外壁的厚度与PDMS 流速的关系图。当PDMS 溶液的流速增大时，小球的外壁也随之增大，PDMS溶液的流速V0和外壁的厚度成正比。

4.2 接收液浓度对小球成型的影响

分别配比不同浓度梯度的PVA 溶液，加入一定量的稀硫酸溶液对其进行稀释，体积分数分别为5%、6%、7%、8%、9%、10%。结果表明：当四通底端距离液面20 cm、接收液浓度大于7%时，小球不会掉落至烧杯内，而是在接收液表面坍塌（图3），难以形成核壳小球；若浓度过低，则小球在液体中难以维持自身球体的形状，而是分散在液体内，最终我们得到选用的接收液浓度为6%的PVA 溶液，该浓度下小球可以自由掉落至烧杯内。

4.3 小球的大小及形貌

利用游标卡尺对小球的直径进行测量（图4）。选取20 个小球，然后得到小球的直径大小，取平均值，最终得到的小球平均直径约为2.9 mm。

小球为核壳结构，壳层的厚度会影响小球的力学性能，厚度过大容易使制作的剂量计存在大的剂量盲区。因此需要对小球的壁厚进行测量，在实验过程中，将小球切开，然后利用螺旋测微器对壳层的壁厚进行测量（图5），测量得到的壁厚为0.22 mm。

小球的形貌如图6所示。图6（a）为3个粒径大小相近的核壳结构小球，紧密排列在一起，可以看出，3 个小球总的直径大小约为9 mm，小球形貌良好且形状大小均一。图6（b）为小球在水中的图片，为了显示出核壳结构，将小球放入水中拍摄，可以看出有一层薄壁，如图6（b）中间小球标示，后续对小球进行按压，小球没有破裂，说明核壳结构的小球制作成功，PDMS 成功包裹Fricke凝胶小球。

为观察小球外壁的厚度，我们将小球从中间切开，如图7（a）所示，可以清晰看到小球的外壁，图7（b）为外壁在显微镜（倒置荧光显微镜（IX71））下的示意图。

4.4 材料及小球力学性能的测试

对核壳结构小球进行制备，目的是为了限制Fricke 凝胶剂量计中Fe3+的扩散，将制备好的核壳结构小球灌注至3D打印的模型中，为了预防小球之间的碰撞及挤压，导致其破裂，需要对小球的力学性能进行测试。

4.4.1 材料的力学性能测试

对制备小球所用的材料进行力学性能测试，分为两组：PDMS 溶液和体积分数为10%的PVA溶液。分别将溶液倒入直径为2 cm、高为3 cm 的模具中，PDMS 溶液放至烘箱中（80 ℃）使其完全固化，再从模具中取出；PVA溶液放置冰箱中，循环冷冻3～5次，待PVA成型后取出。使用万能试验机（HD-B609B-S）对其压缩性能进行测量，设置参数圆柱体PDMS 与PVA 的型变量均为50%，得到应力曲线如图8 所示。由图8 可知，当PDMS形变量为50%时，应力为615 kPa；当PVA的形变率为50%时，应力为10 kPa，说明PDMS的力学性能相对于PVA 具有巨大优势，因此，在力学性能相对较弱的PVA 外层包裹PDMS，整体的力学性能要比单纯的PVA要好。

4.4.2 小球的力学性能测试

制备的核壳结构小球的粒径在3 mm左右，传统的方法难以测试出其力学性能的好坏，为了测试小球的力学性能，采用如图9所示方法，底部放置玻璃片，将形状大小相近的4个小球分别放置玻璃片的四个角，使其受力均匀且小球不易滚动，在小球上面盖上一透明玻璃片，然后依次添加砝码，每次增加10 g，直到砝码重量为100 g 时；分别制备单纯的PVA 小球、PDMS包裹的PVA小球；每次添加砝码，小球均发生一定的形变，在相同条件下，分别测量两组小球的形变量，记录压力与形变量的关系。

如图10 所示，单纯的PVA 制备的凝胶小球随着压力的增大，形变量的变化比PVA 包裹PDMS的小球要大，包覆PDMS 的核壳小球的力学性能比没有壳层的凝胶小球的性能要好。随后对两组小球在压缩后形变进行了测量，结果表明，包裹PDMS的小球在压缩后可恢复至原始状态，单纯的PVA小球压缩后与原始小球有一定形变。PDMS包裹小球良好的力学性能使其在灌注至模型中时不会破裂，这也保证了Fe3+离子的扩散可限制在小球内。

4.5 光学性能测试

壳层所用材料不能对核层造成影响且光学透过率好。因为PDMS 在光学性能上表现优异，一般情况下，可以透过280 nm 以上的光，PDMS 的这种透明的特性不会对光学检测系统造成测量结果的影响，故选择PDMS溶液，将Fricke-PVA-XO小球包附在PDMS 中。利用752Pro 分光光度计（型号为V-T1）测量小球的吸收峰，结果在400～650 nm处可以测得吸收峰。

4.6 传统剂量计与小球剂量计辐照后扩散情况

图11 所示为制备的两组不同体模在辐照后离子扩散的情况，图11（a）为传统的Fricke 凝胶剂量计在辐照后的扩散情况，可以看出，随着时间的递进，传统的剂量计存在扩散现象；图11（b）是将Fricke凝胶小球剂量计灌注至体模内，随着时间的推进，传统的剂量计中存在的扩散被限制在小球内部。结果表明：制备的新型小球剂量计在限制扩散方面及剂量验证方面有着巨大潜力，这种新型小球可以将离子扩散限制在小球内部，在剂量验证时可以减少剂量信息的丢失，但由于实验条件的限制，对于两组不同体模的离子扩散难以定量分析。

4.7 COMSOL模拟离子的扩散

在模拟过程中，模拟了在调强放疗过程中传统Fricke 凝胶剂量计在辐照后Fe3+离子的扩散情况，模型中填充传统的Fricke凝胶剂量计，然后模拟离子的扩散情况，如图12 所示。在模拟扩散的过程中，Fe2+全部转化为Fe3+，Fe3+浓度在t=0 时为0.1 mol/m3，随着时间的推进，Fe3+在模型中扩散较为严重，在24 h时，离子基本扩散完成。

Fricke小球的靶区划分示意图如图13所示，截取靶区的平面，探究Fe3+浓度的变化，模拟结果如图14所示，由图14可知，随着时间的递进，扩散仅限在小球内部，并没有在相邻的小球内看到浓度的变化。图15 为辐照后0 h、0.5 h 的扩散情况，图15 中A 区域为两个小球的边界，可以清晰地看到，离子并没有向左边的小球扩散，相反，在小球内部，B区域离子向右扩散。模拟结果表明，核壳结构可以将离子的扩散限制在小球的内部。

5 总结

本文采取物理限制方法，利用微流控技术制备新型核壳结构小球，将传统的硫酸亚铁剂量计包裹起来，达到限制离子扩散的目的。制备的小球剂量计壳层成功地将Fricke凝胶剂量计包覆。与传统Fricke凝胶剂量计对比，辐照后小球剂量计可将离子扩散完全限制在小球内部，利用有限元方法对离子扩散进行模拟，模拟的结果与实验结果吻合；最终核壳结构小球与传统Fricke凝胶剂量计相比，小球剂量计在剂量验证方面具有巨大潜力，在实际应用过程中，结合核磁成像技术，可以有效地读出小球剂量计的三维剂量信息，为剂量验证提供新思路。