系统性硬化症肺纤维化TGF-β、Wnt信号通路的作用及研究进展

薛依芸 赵荫环

【关键词】 系统性硬化症;TGF-β;Wnt;肺纤维化;发病机制

中图分类号：R593.2   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.11.012

系统性硬化症（Systemic sclerosis， SSc）是一种以皮肤和器官纤维化为主要特点的全身性慢性自身免疫疾病，肺脏是本病最常见的受累器官，若累及多表现为弥散性肺泡炎和肺泡结构紊乱，其病理机制在于细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）过度沉积而造成肺实质的破坏，且一旦累及，将会呈进行性发展，治疗反应不良，预后较差，是严重影响患者生活质量的主要因素，甚至疾病后期严重的双肺纤维化及呼吸衰竭是导致SSc患者死亡的重要原因之一。系统性硬化症肺纤维化的发病机制复杂多样，至今尚不明确，可能与免疫炎症、肺毛细血管内皮受损、细胞因子失调等多种因素有关[1]，目前多致力于从参与其中的关键细胞及相关信号通路等角度研究，如肺泡上皮细胞（Alveolar epithelial cells，AECs）、巨噬细胞（Macrophages），以及转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、Wnt信号通路等，这些因素共同参与了成纤维细胞的增殖和向成肌纤维细胞的转分化，从而调控ECM的大量生成和沉积，最终导致肺纤维化。

1 TGF-β信号通路在SSc肺纤维化中的作用

在大多数细胞中，TGF-β首先结合Ⅱ型TGF-β受体（TGF-βRⅡ），随后招募并磷酸化TGF-βRⅠ，启动下游Smad蛋白介导的信号转导;在Smad4的促进作用下，活化的TGF-βRⅠ磷酸化细胞质中的Smad2和Smad3转录因子，形成异聚复合物并进入细胞核，进而参与各种生理病理过程。TGF-β信号通路是纤维化的关键通路，参与调控多种疾病所导致的不同器官组织的纤维化。

1.1 TGF-β调控肺泡上皮细胞的增殖、转化和凋亡

AECs分为Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞（AECⅠ、AECⅡ），肺泡结构受损后，AECⅠ能够进行自我修复，同时AECⅡ也能够通过增殖和分化为AECⅠ来参与修复损伤的肺泡结构;然而，当损伤长期存在、反复发生时，将会异常激活AECs的修复功能，而这种异常修复正是SSc肺纤维化的关键触发因素。此时，AECs丧失了正常再生的能力，因此AECⅠ不断凋亡，AECⅡ向AECⅠ增殖和分化的能力也显著下降，反而以不规则排列的方式增生增殖，覆盖裸露的基底膜部位。在这个过程中，AECs产生并释放出大量的细胞因子[2]，如TGF-β、胰岛素样生长因子-2（Insulin-like growth factor-2，IGF-2）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）等，它们的过度表达直接或间接刺激成纤维细胞与成肌纤维细胞的活化、增殖和迁移[3]，这两种细胞的大量聚集能够合成并分泌大量ECM，沉积于肺间质，这是肺纤维化病灶形成的重要因素;而反过来TGF-β信号通路也能够促进上皮细胞的凋亡和永久损伤，并阻止随后的再上皮化，引起胶原、纤维蛋白等过度分泌，加速ECM沉积。

此外，AECⅡ还能够通过上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）促进ECM的生成，从而促进肺纤维化，其过程受多方面调控，而TGF-β被认为是EMT的有效诱导剂，通过Smad依赖性或非Smad依赖性途径介导EMT可以显著增加成纤维细胞的数量。大多数TGF-β靶基因受Smad3依赖性转录调控，实验发现敲除TGF-βRⅡ和Smad3基因的缺陷小鼠，其上皮细胞不能诱导EMT[4]，可保护小鼠免受博来霉素诱导的肺纤维化[5];而来自Smad2敲除小鼠的肝细胞在TGF-β缺乏的情况下自发转变为间充质表型，也就是说Smad2可能起维持上皮表型的作用[6]。

1.2 TGF-β1促进M2巨噬细胞极化

肺泡巨噬細胞是肺纤维化过程中的关键调节细胞，主要存在于肺泡腔内。按照巨噬细胞的激活方式，可分为经典激活的巨噬细胞（Classically activated macrophages，CAM/M1）和非经典激活的巨噬细胞（Alternatively activated macrophages，AAM/M2），M1、M2发挥着不同的功能，M1能产生更多的促炎反应和促纤维化细胞因子来参与促炎症反应和抗组织修复，多数学者倾向于纤维化过程中是M1向M2极化，通过各种途径激活免疫系统，刺激并释放TGF-β、白介素-12（Interleukin-12，IL-12）、IL-23、基质金属蛋白酶-2（Matrix metalloproteinases-2，MMP-2）、血小板衍生因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）、IGF-1等[7]，从而促进成纤维细胞活化为成肌纤维细胞，同时产生大量ECM[8]，并且已有研究发现从SSc患者身上采集的样本中能够检测到这些因子表达升高[9]。另有学者发现，TGF-β1促进了促纤维化表型M2的极化，使之产生更多的TGF-β1和MMPs[10]，能够通过活化成纤维细胞来介导其向成肌纤维细胞转化[11]。而受损AECs释放的TGF-β也可刺激巨噬细胞的聚集和活化，引起循环中的成纤维细胞迁移、过度增殖，同时促进成纤维细胞、巨噬细胞等合成促炎细胞因子和成纤维细胞因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-13、PDGF等[12]，并刺激成纤维细胞向成肌纤维细胞转化，或直接摄取胶原蛋白来参与ECM的过量产生，从而促进肺纤维化。

此外，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）的效应B细胞（GM-CSF-producing effector B cells，GM-B effs）能够诱导细胞增殖，增强纤维化，而研究发现TGF-β能够增强IL-4和IL-13介导的GM-B effs诱导[13]，从而参与SSc肺纤维化过程。

1.3 TGF-β信号通路调控成肌纤维细胞的产生

TGF-β/Smad3信號通路是目前较明确的成纤维细胞转分化为成肌纤维细胞的主要途径[14]，参与了包括肺、心、肝等多个脏器的纤维化。成肌纤维细胞是在肺纤维病灶中产生ECM的主要细胞类型，它的特征性表达α-平滑肌肌动蛋白（α smooth muscle actin，α-SMA）能够产生具有收缩功能的Ⅰ、Ⅲ型胶原（Collagen-Ⅰ/Ⅲ）[15]。α-SMA在肺纤维化患者肺部的表达程度已被证明与患者存活率呈负相关[16]，也就是说成肌纤维细胞的数量决定着纤维化的进程。在正常的肺间质中，成肌纤维细胞的数量极少，主要是作为支撑肺部生理解剖结构的间质细胞，而在肺纤维化的活动期，成肌纤维细胞的数量在短时间内大大增加，其中，一部分来自成肌纤维细胞募集与活化[17]，一部分来自其他谱系细胞群的转分化，包括EMT、成纤维细胞转化等。经过许多实验验证，内皮细胞受损能调控凝血酶和内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）的释放，它们不仅能够直接作用于成纤维细胞，还能刺激TGF-β的产生[18]来参与肺纤维化过程。

1.4 TGF-β是ECM产生的核心因子

ECM是一种动态结构，可通过不同程度组织分化合成、沉积、降解和再吸收进行微调[19]，其成分的合成和降解之间需要动态平衡，过量ECM造成异常组织重塑是永久性肺功能失常的结构基础。在肺中，结缔组织细胞如成纤维细胞、平滑肌细胞等是分泌ECM以及酶和蛋白质抑制剂的主要来源。ECM的产生与TGF-β信号通路密切相关，TGF-β是肺纤维化形成过程中胶原蛋白生成的核心因子，能够通过影响Smad蛋白活化的过程来促进导致胶原蛋白、纤连蛋白（Fn）、整联蛋白等临时基质的合成，同时减少ECM降解酶的产生，包括胶原酶、肝素酶和溶血素，并增加抑制ECM降解酶的生成，包括Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂和金属蛋白酶组织抑制剂[20]，从而刺激ECM的沉积并防止其降解，导致肺泡间隔增厚，肺泡结构紊乱，最终造成肺纤维化而致肺功能受损。

2 Wnt信号通路在SSc肺纤维化中的作用

Wnt信号通路有经典途径和非经典途径，经典Wnt信号通路，即Wnt/β-catenin途径，是一个高度保守的细胞信号传导系统，在胚胎发育、维持器官和组织稳态方面至关重要，与器官纤维化密切相关。Wnt蛋白与细胞表面的受体Fzd蛋白结合，并借助LRP5/6蛋白磷酸化激活细胞内的蓬乱蛋白（Dsh），由CK1、糖原合成酶激酶（GSK）-3β、APC、axin组成的复合物被破坏，导致β-catenin无法磷酸化，不能被泛素-蛋白体系降解而在细胞质内积累，并进入细胞核，与转录因子TCF/LEF结合，募集cAMP反应元件结合蛋白（cAMP-response element-binding protein，CREB）、CBP、p300形成复合体，这种转录活性复合体可以调控靶基因的表达，调节细胞的生长。Wnt信号通路也参与了多种器官的纤维化，能够增强并延长纤维化。

2.1 诱导AECs增殖、分化和凋亡

在肺纤维化标本中，采用实时荧光定量聚合酶链反应（Quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR）方法发现Wnt1、Wnt7b、Wnt10b，Fz2、Fz3，β-catenin及GSK-3β的表达集中在肺泡及支气管上皮细胞[21]，这意味着Wnt/β-catenin信号通路在肺纤维化中异常激活。一方面，Wnt/β-catenin信号通路可显著激活ACEⅡ并诱导肺泡上皮细胞增殖;另一方面，通过Wnt/β-catenin信号通路的激活可以诱导肺泡上皮细胞的EMT，从而增加成肌纤维细胞的数量。在此过程中，当Smad2/3磷酸化，可致GSK-3β失活，使β-catenin积累、Wnt信号通路被激活，此时在IGF-2的辅助指导下，β-catenins从细胞表面到细胞核的重新分布，促进E-钙黏附蛋白（E-cadherin）的细胞内降解[22]，介导细胞骨架的重组，激活EMT，并有可能导致自分泌TGF-β信号的激活，有助于维持间充质表型，进一步向成纤维细胞转化，增强ECM沉积，促进纤维化。LEF1是Wnt/β-catenin信号传导的下游靶标，在EMT期间，能够在不依赖β-catenin的Smad依赖性过程中被TGF-β3激活[23]，在稳定的核β-catenin存在下，LEF1的异位表达也可以直接诱导EMT[24]。

2.2 诱导LR-MSCs的分化

Wnt肺间质干细胞（Lung resident mesenchymalstem cells，LR-MSCs）会聚集在受损部位，并在微环境的影响下，具有分别向肺泡上皮细胞和成纤维细胞分化的潜能。β-catenin诱导的基因调节MSC的增殖、分化、迁移、存活，并可以通过激活Wnt信号通路来诱导LR-MSCs分化为成纤维细胞或成肌纤维细胞;而抑制Wnt信号通路则促使LR-MSCs分化为肺泡上皮细胞，帮助修复受损的肺上皮细胞，减轻肺纤维化[25]。

2.3 促进成纤维细胞转分化

研究表明[26]，将Wnt1和人皮肤成纤维细胞共同孵育可以显著增加成纤维细胞的α-SMA mRNA和蛋白表达，并刺激Ⅱ型胶原的释放，这证明Wnt1能诱导静止的成纤维细胞转化为成肌纤维细胞，刺激胶原释放。同时，用Wnt10b转染正常的成纤维细胞可导致非依赖TGF-β上调的纤维化基因表达。还有动物实验显示[27]，Wnt10b转基因小鼠表现出皮肤纤维化、进行性皮下脂肪减少、胶原蛋白堆积、成纤维细胞活化、成肌纤维细胞聚集等，皮肤成纤维细胞中持续存在Wnt/β-catenin信号和高表达的α-SMA，进一步证实了Wnt/β-catenin信号诱导成纤维细胞转分化的能力。

3 TGF-β、Wnt信号通路的其他共同作用对SSc肺纤维化的影响

有研究发现，TGF-β信号通过Wnt/β-catenin信号通路激活了上皮细胞和间质细胞，而β-catenin通过激活TGF-β信号通路促进成纤维细胞活化和EMT的发生[28]，两者相互影响，共同调控肺纤维化。

3.1 通过激活CREB促进肺纤维化

CREB与细胞的凋亡密切相关[29]，而TGF-β、Wnt信号通路之间存在交叉串扰，能够通过转录共激活CREB-结合蛋白CBP发挥作用[30]，调节EMT，同时影响细胞凋亡，促进纤维化。

3.2 通路通过调控MMPs加重肺纤维化

在肺纤维化患者的肺活检组织标本中，细胞核内β-catenin、Wnt途径靶基因产物细胞周期蛋白D1（CyclinD1）和MMP等高表达[31]，而MMPs是Wnt的靶基因。正常肺组织中仅有少量MMP-9，而肺纤维化患者的肺泡上皮细胞、中性粒细胞中都能检测到MMP-9表达[32];在肺纤维化动物模型中，同样发现MMP-9基因和蛋白的表达，且比正常情况下的表达增加。MMPs是调节ECM降解最重要的蛋白酶类之一，几乎能降解所有ECM成分，能够对ECM的平衡进行调节[33]。一方面，在肺纤维化中，过度产生的MMP-2能够通过分解胶原蛋白等成分，使肺基质成分降解，引起肺基膜结构损伤，破坏肺泡壁结构的完整性，从而使成纤维细胞迁移至肺泡腔，造成肺泡腔内纤维化[34]。而另一方面，当TGF-β1通过Smad7信号通路抑制MMP-9的表达，则减弱了MMPs降解ECM的能力，因此胶原、纤维蛋白等ECM主要成分沉积增多，肺组织结构重建，而发生肺纤维化[35]。当MMPs出现异常，如通过Wnt信号通路过度激活或通过TGF-β信号通路过度抑制，都会打破ECM的平衡。反之，通过TGF-β、Wnt信号通路来调控MMPs表达的平衡，可能是治疗SSc肺纤维化的潜在靶点。

3.3 通过Twist促进纤维化

Twist1作为TGF-β1信号途径的下游信号因子，其异位表达能够下调上皮细胞标志物如E-cadherin，并上调间质细胞标志物表达水平如N-cadherin来促进EMT[36]，因此可以推測TGF-β1能够通过转录激活Twist1的表达来诱导EMT的产生，以此促进肺中成纤维细胞的产生[37]。此外，有研究发现Twist蛋白的阳性率与β-catenin的异常表达呈正相关[38]，E-cadherin表达下降能够使细胞内游离的β-catenin增加，而β-catenin是EMT发生的另一标志性分子，因此Twist的异常表达可能也会直接影响到Wnt信号通路，也就是说Wnt信号通路可能以此参与EMT发生来起到促纤维化的功能。

4 小结

系统性硬化症的发病原因和病理机制尚未明确，目前临床治疗主要在于调节免疫、抗纤维化和扩血管，仍缺乏非常有效的药物，近几年针对信号通路调控失常的研究越来越多，其中TGF-β已被发现是纤维化过程中的主要调节器，但由于TGF-β同时具有促进转移和抑制生长的作用，因此靶向TGF-β的单药治疗并不是最优的选择，且在相关研究中也显示，靶向TGF-β的单药并不能达到预期的疗效。与此同时，越来越多的信号通路也被发现能够参与调控纤维化，如Wnt、TLR-4、IL、PDGFR-β等。其中，Wnt信号通路与纤维化关系密切，它能够与TGF-β信号通路相互影响，共同作用，通过产生并释放大量的细胞因子如IL-6、PDGF、IGF-2、结缔组织生长因子（Connective tissue growth factor，CTGF）等，参与调控肺泡上皮细胞的增殖、分化和凋亡，影响巨噬细胞的极化，以及调控MMPs和诱导Twist等生理病理过程，从而刺激成纤维细胞活化并向成肌纤维细胞转化，促进ECM的沉积，激发并增强纤维化，最终损害正常肺功能。因此，针对系统性硬化症肺纤维化中TGF-β和Wnt通路的深入研究，考虑不同通路的联合靶向用药，有助于发现新的潜在的治疗靶点。

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（收稿日期：2020-08-24 修回日期：2020-09-28）

（编辑：王琳葵 潘明志）