右美托咪定对于脑保护的研究现状

许元明

【摘要】右美托咪定（DEX）为a2一肾上腺素受体（a2-AR）激动剂，具有镇静镇痛、抗焦虑且无呼吸抑制等独特的药理特点，其作为麻醉辅助药已被广泛应用于临床。患者麻醉前应用DEX可降低麻醉与阿片类药物的剂量，同时还能有效稳定气管插管期间血流动力学的稳定，让患者更耐受，能对大脑的损伤降至最低。近年来相关研究发现DEX对神经功能存在一定保护效应，故作者本次就DEX对大脑相关的保护研究情况进行了综述，旨在为临床应用提供一定参考。

【关键词】右美托咪定;脑保护;麻醉

DOI： 10.14163/j.cnki.ll-5547/r.2020.19.094

DEX作为临床上广泛使用的a2-AR激动剂，主要用于中重症监护治疗阶段气管插管与应用呼吸机患者的镇静，目前已作为一种重要的麻醉辅助药广泛应用于临床麻醉[1-4]。宋莺春等[5]、徐雅洁等[6]在报道中指出：DEX应用于神经外科的手术麻醉，对稳定老龄患者血液流动学与促进术后恢复均具有明显效果，可有效保护脑组织不受缺氧缺血损伤。本次作者就DEX应用于神经外科手术对脑组织的保护作用的研究作如下综述。

1 DEX的药理特点

DEX作为一种新型肾上腺素能a2受体激动剂，其与a2肾上腺素受体的亲和力是可乐定的8倍，具有镇静、镇痛、抗焦虑、阻滞交感神经等作用[7.8]。DEX是具有高选择性的a2-AR激动药，当中枢与外周神经发挥功效在蓝斑核与脊髓后，用药后患者能尽快进入睡眠状态。动物研究表明，DEX有一定脑保护作用[9-11]。静脉注射DEX起效快且作用時间较短，患者能快速进入睡眠和易被唤醒，该药能够与葡糖醛酸结合在肝脏由细胞色素P450酶系统代谢，代谢物通过尿液排出，故临床已将DEX作为颅脑损伤患者的常规镇静药物。

DEX药效的发挥是通过a2-AR实现。a2-AR是广泛存在于机体的跨膜型的G蛋白偶联受体，其中以脑桥与脊髓分布最为广泛。a2-AR -旦被激活，则会自主参与至抗伤害性刺激以及交感、镇静、行为反应和神经保护等多项生理活动，其也是脑保护作用的主要参与受体亚型。a2-AR -旦被激活，能够促进外周和大脑血管收缩，同时还对胰岛素分泌、脂质降解与血小板聚集具阻滞作用。a2-AR还能借助对多巴胺能神经传导的调节以诱导低温。DEX还具备利尿、抗寒战与降低术后躁动与谵妄等功效。

2 DEX在神经外科围术期的应用价值

颅脑损伤患者普遍存在严重的机体功能受阻现象，实施手术的颅脑损伤患者，术中若发生炎症级联反应、栓塞、脑缺氧、局部脑缺血等反应均会导致中枢神经系统受影响，故选择适宜的脑保护方案以降低手术对脑功能损伤尤为重要。临床当前在予以颅脑损伤患者手术治疗时常将DEX作为麻醉诱导以有效围术期炎性反应，并保护大脑的效果[12.13]。相关研究显示：开颅术期间予以患者连续输注DEX，可降低机体对异氟烷的所需以及减缓患者手术过程中的血流动力学反应，把患者中枢交感神经受阻滞状况维持到手术完成，尽可能避免处于拔管期间患者发生呛咳、情绪不稳定等状况，术后患者苏醒速度快且脑保护效果更理想。马丁雷等[14]、张韫辉等[15]在研究中指出，重型颅脑外伤患者于术中应用DEX可改善脑氧代谢与减少术中可能出现的脑缺血缺氧状态，在一定程度上具有脑保护作用。

3 DEX对脑组织的保护机制

神经元特异性烯醇化酶（NSE）存在于神经组织和神经内分泌组织中。NSE的活性体现因所处细胞部位不同而存在差异，脑组织、外周神经分别处于最高与中等水平，非神经组织、血清与脊髓液其水平则最低。颅脑损伤后大量的NSE被释放，脑损伤愈严重，其血清NSE的浓度也愈高，其敏感度和特异度也愈高。中枢神经特异性蛋白（SIOO-p）为脑损伤的生化标志物，在脑损伤后有一定的时间变化规律，且与脑损伤程度及预后又紧密相关，稳定性较好，其浓度值的检测有助于临床判断神经组织的病灶大小、治疗效果和判断预后等。如果患者血脑屏障功能与胶质细胞受损时，其血液中可检测到NSE与SIOO-B蛋白，尤其是后者血液内所含蛋白浓度会直接将特定的脑损伤敏感状况直接反映出来。

3.1 DEX对颅内压、脑血流及脑代谢的影响 颅内压升高的因素主要有颅内占位、充血水肿、出血等，症状较轻时会对手术产生一定影响，症状严重者则会引起脑疝甚至威胁患者生命。Chi等[16]在动物实验中发现，出血时应用DEX可通过减少脑血流及氧耗而达到不破坏神经的功效。DEX还可借助减少重症颅脑损伤患者围术期内皮素一1的浓度以起到脑保护作用17]。高瑞萍等[18]、周彪等[19]在研究中证实，术中持续输注DEX可降低脑膜瘤患者围术期脑氧代谢率（CMRO2）以维持脑氧供平衡和发挥脑保护效应。

3.2 DEX对脑细胞凋亡坏死以及氧化应激的影响患者脑缺氧缺血之初就会导致神经元坏死，而其发生凋亡则是缓慢发展过程，通常在脑组织连续数周缺血缺氧后才发生凋亡。Sanders等[20]在进行大鼠脑缺血再灌注损伤实验中发现，予以DEX可借助上调抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤一2基因（Bcl-2）与Mdm-2表达来抑制促凋亡蛋白Bax及p53表达，从而降低脑神经元凋亡程度以保护脑组织。由此可知，DEX能够借助抗凋亡以实现脑保护作用。人体一旦出现缺血缺氧应激反应，将会导致数量较多的自由基被释出而引发炎症反应。DEX可通过抗氧化应激发挥脑保护作用[21]。

3.3 DEX对儿茶酚胺和兴奋性神经递质的影响脑缺血缺氧可导致组织及血中儿茶酚胺与兴奋性毒性氨基酸浓度增加，并汇聚于细胞外液以影响神经元，导致其发生肿胀凋亡。相关研究显示，DEX可借助提升抗凋亡蛋白BCl-2与Mdm-2表达阻碍儿茶酚胺释出以控制其对大脑的损伤。DEX还能激活a2-AR，促使细胞内钙离子含量减少而阻碍谷氨酸释放含量减少。由此可知，DEX能够借助对神经递质水平的调节以发挥脑保护效果。

3.4 DEX对细胞炎性因子及各种信号通路的影响脑缺血再灌注后引起多种炎性因子释放并造成神经细胞功能缺失，发生脑功能障碍。研究证实，创伤性颅脑损伤引起神经炎症，炎症因子的过高表达可导致血脑屏障通透性改变、脑部微循环紊乱、脑水肿，甚至神经元坏死等，促进继发性颅脑损伤[22.23]。DEX因其独特的药理特性已成为临床麻醉辅助药物的首选。DEX通过激活PI3K/AK、细胞外信号调节激酶l/2（ERKl/2）、CSK-3H通路和抑制下游的CSK-3b B的磷酸化发挥脑保护作用[24]。DEX既可降低麻醉药的应用量，还能促进患者血流动力学波动更小而发挥保护大脑的功效。但由于该药对大脑保护所需的用药量、临床使用手段以及用药机制等目前尚未完全明确，还需深入研究以揭示其对脑保护的效应。

3.5 DEX对基因表达的影响脑缺血缺氧可以引起缺血后长时程增强（i-LTP）.临床予以患者DEX可对患者突触前膜去甲肾上腺素与谷氨酸的产生起抑制作用并弱化i-LTP，同时还能使突触后膜超极化而抑制B受体及其下游的cAMP/PKA途径，降低N-甲基-D-天冬氨酸受体的激活。DEX可通过干扰基因表达发挥脑保护作用。蔡叶等[25]在对沙鼠的实验研究中发现DEX可使沙鼠海马区缺血后的基因表达改变，能阻滞沙鼠海马区立早基因c-fos和热休克蛋白70mRNA的表达，提升立早基因NGFI-AmRNA表达，而对iun-BmRNA基因表达不造成影响，从而降低沙鼠脑梗死面积以起到脑保护作用。

4讨论

DEX主要用于中重症监护治疗阶段气管插管与应用呼吸机患者的镇静，作为麻醉辅助药而被广泛应用于临床。患者麻醉前应用DEX可降低麻醉与阿片类药物的剂量，同时还能有效稳定气管插管期间血流动力学情况，让患者更耐受，能对大脑的损伤降至最低。脑保护效应DEX主要借助阻碍交感神经兴奋与调节儿茶酚胺释放、调节中枢谷氨酸盐释放与阻滞细胞凋亡与释放炎症因子、抗氧化应激与调节基因表达等途径来实现。但DEX脑保护效应的用量、应用方式方法、确切的信号通路以及作用机制等目前尚未完全明确，还需深入研究以阐明其对脑的保护的效应。

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[收稿日期：2020-01-14]

作者单位：530021广西壮族自治区生殖医院麻醉科