我国高原地区骨质疏松的研究现况

王欢 马琼 马保安

摘要：骨质疏松是一种多因素造成的慢性疾病，目前的流行病学调查发现，高原地区人群骨质疏松发生率显著高于平原地区，其可能的影响因素包括氧气浓度、日照、性别、年龄、体重、饮食习惯及基础疾病等，其中氧气浓度对于骨代谢的影响最为显著。骨代谢是由骨生成与骨吸收构建的动态平衡，骨髓间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞起主要作用。本文就我国高原地区骨质疏松的相关研究进展作一综述，旨在明确高原环境下骨质疏松的发生发展机制，为预防和治疗高原骨质疏松提供帮助。

关键词：高原地区;骨质疏松;平原地区;骨代谢;氧气浓度

中图分类号：R681                                文献标识码：A                                    DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.011

文章编号：1006-1959（2020）23-0034-04

Abstract：Osteoporosis is a kind of multiple factors of chronic disease， the epidemiological investigation found that the plateau area crowd incidence of osteoporosis was significantly higher than that of plains， possible influence factors including the oxygen concentration，sunshine， gender， age， weight， eating habits and basic diseases，the effect of oxygen concentration on bone metabolism was the most significant. Bone metabolism is a dynamic balance between bone formation and bone resorption. Bone marrow mesenchymal stem cells， osteoblasts and osteoclasts play a major role.This article reviews the relevant research progress of osteoporosis in plateau areas in China， aiming to clarify the mechanism of occurrence and development of osteoporosis in plateau environments， and provide help for the prevention and treatment of plateau osteoporosis.

Key words：Plateau area;Osteoporosis;Plain area;Bone metabolism;Oxygen concentration

骨质疏松症（osteoporosis）是一种常见的代谢性疾病，其典型的病理改变是全身骨量降低以及骨微结构的退化和破坏，严重时易导致骨质疏松性骨折的发生[1]。随着人口老龄化进展，骨质疏松症的发生率逐年上升，尤其是最常见的绝经后骨质疏松，严重影响了患者的生活质量，也带来了很大的经济负担。研究认为，高原环境下人群更易发生骨质疏松[2-7]，高原地理环境的主要特征有：低压、低氧、寒冷、干燥、强风、强紫外线、昼夜温差大等，其中低氧对骨组织发生发展的影响最为重要[8]，缺氧会对骨组织代谢带来很大影响，导致骨形成与骨吸收之间的平衡被打破，促进骨质疏松的形成。本文就我国高原地区骨质疏松的相关研究进行综述，旨在探索高原环境下骨质疏松发生发展机制，为预防和治疗高原骨质疏松提供帮助，以降低高原地区骨质疏松发生率。

1我国高原地区骨质疏松的流行病学现况

我国中老年人群庞大，骨质疏松症已经成为50岁以上人群的重要健康问题。然而高原地区因其特有的地理环境和气候条件，骨质疏松的发病率较平原地区有显著区别，引起了很多学者的关注。李澍[5]通过调查西宁地区老年健康人骨礦物含量正常值及骨质疏松症流行病学特征，发现高原地区高危人群庞大。马定千等[9]发现随着海拔的升高，人群骨密度呈现降低趋势，骨折患者的骨密度降低尤为显著。王琦等[7]通过测定生活在海拔3000米高原的藏族居民的跟骨定量超声参数，发现高原藏族居民峰值骨量高，老年后骨量丢失迅速，发生骨质疏松的危险性增加。高原地区因海拔高，气候寒冷，低气压导致空气含氧量比平原地区低，因此会对人体的骨质产生一定影响[10]。李德春等[3]发现高原骨质疏松人群骨密度降低的同时，血清HIF-1α、VEGF和TRACP-5水平明显升高，可以看出机体对低氧产生适应性改变。马建文等[6]也发现中国高原地区老年男性退行性骨质疏松患者氧化应激相关因子和骨代谢指标存在一定的相关性。傅晨等[11]对生活在海拔2800 m及1500 m的高原居民进行大样本骨密度测定，发现生活在海拔2800 m高原居民骨密度值显著降低，其中年轻人（年龄<29岁）及在高原生活时间较短者（<5年）骨密度值降低尤为显著。因此认为高原居民骨密度值下降可能与低氧、消化系统功能差及营养不良有关。

另外，也有研究认为高原环境未对骨质疏松产生影响。如魏春梅等[12]研究发现不同海拔地区围绝经期妇女的骨密度无明显差异，刘剑[13]的研究发现高原地区居民的骨密度反而要高于平原居民。总之，高原骨质疏松的发生与高原气候环境和生活方式有着密不可分的关系，大量研究认为低氧是一个较为明显的危险因素。当然，部分学者也发现高原地区人群骨密度升高，多考虑为适应性、代偿性改变，也说明高原骨质疏松的发生发展是多因素多条件共同作用的结果[14]。

2高原环境骨质疏松的动物实验

骨质疏松症的预防和治疗已成为一个多学科的、最活跃的课题之一。建立理想的骨质疏松症动物模型是发现骨质疏松发生发展机制的必要途径，也是治疗和预防骨质疏松症的基础。通过对高原环境下动物模型的实验研究，不仅发现其与人群流行病学相似的结果，更是发现了骨代谢指标及相关骨指标的差异。

研究发现[4，15]，高原缺氧和因缺氧对机体巢功能的影响均可引起血清IL- 6、TNF-α含量升高和尿DPD排泄浓度增加，说明高原缺氧和缺氧对卵巢的影响均可引起骨代谢异常。高文魁等[16]通过观察高原低氧环境下骨质疏松模型的骨形成相关生化指标变化，发现高原缺氧环境可引起骨代谢异常，并加速骨质疏松发展的进程。王德元等[17]通过观察高原低氧环境下骨质疏松大鼠模型的松质骨密度、力学性能及骨小梁结构变化等微观骨指标，发现高原缺氧环境可引起骨代谢异常，并加速骨质疏松发展的进程。白孟海等[4]发现，高原低氧环境下骨皮质变薄，骨髓腔扩大，骨小梁分布稀疏、变细、出现断裂现象，骨密度和生物力学性能明显减低。多个研究通过模拟高原环境发现，低压低氧环境对骨量、骨组织结构和功能均有负面影响[18-21]。低氧环境不仅打破了骨代谢平衡，引发骨质疏松，还会影响骨修复的效率，骨缺损情况下低氧环境可延缓骨痂重建[22，23]。另外，也有部分学者通过动物实验发现一定程度的低氧对骨组织有积极作用，可促进骨组织的修复[20，21，24]。

总之，高原环境下动物与人类的骨代谢存在很大的共性，可以很好地代替人类构建高原环境下骨质疏松的模型。目前不仅可以观察高原低氧环境下骨质疏松大鼠模型的骨代谢生化指标，也可以观察生物力学、micro-CT及各类组织染色手段对骨组织的结构和功能进行量化分析，从而更好地对高原环境下骨质疏松的发生发展进行多角度、多手段、多领域的分析，通过宏观的观察及微观的比较，发现相关机制，为更好的预防和治疗高原骨质疏松提供有力的支持和帮助。

3高原环境骨质疏松的体外实验

目前研究已经初步证实了高原环境下骨质疏松的存在及相关病理变化，但对于高原环境下骨质疏松的具体发生机制尚未明确。

已有学者通过对成骨细胞、破骨细胞等骨代谢相关细胞的研究，试图阐明其机制。骨代谢平衡是由成骨细胞和破骨细胞共同维持的，其中骨髓微环境尤为重要[25]。骨组织的氧濃度是维持骨骼生长的重要保证，低氧是骨代谢的重要调节因子[26]。Utting JC等[27]研究发现，在氧体积分数为1%～2%的条件下破骨细胞数量是氧体积分数为20%时的3倍，说明缺氧能强烈刺激人外周血单个核细形成破骨细胞，该研究发现，这些作用可能是由HIF-1α蛋白介导的。Knowles HJ等[26]研究发现，缺氧是骨生物学的一个重要调节因子，可以刺激破骨细胞从单核细胞前体分化，局部缺氧可通过HIF-1α控制VEGF的自分泌和旁分泌间接影响破骨细胞的形成[28，29]。Bozec A等[30]发现缺氧情况下破骨细胞的体积会增大，其与骨吸收增加密不可分。总之，破骨细胞大小和数量的增加是造成骨质疏松的重要因素[31-33]。另外，Utting JC等[27]的研究还发现，缺氧条件下破骨细胞的骨吸收功能也显著上升。白孟海等[34]发现白细胞介素6可诱导单核巨噬细胞的生成，并促进单核巨噬细胞产生白细胞介素1，从而加速破骨细胞的生成。而低氧条件下产生的白细胞介素6、白细胞介素1等细胞因子主要通过OPG/RANK/RANKL信号通路增强破骨细胞的功能[35]。朱杰等[36]通过探究低氧状态下骨细胞对破骨细胞形成的作用，发现低氧状态下MLO-Y4可通过上调HIF-1α蛋白水平促进RANKl的生成，进而加速RAW264.7细胞向破骨细胞分化。骨细胞对氧体积分数尤为敏感，低氧诱导因子1常氧条件下通过泛素化或非泛素化途径降解，而低氧环境可使其稳定并发挥作用，通过血管内皮生长因子耦联调节骨代谢[37-39]，其中成骨细胞在低氧条件下产生的低氧诱导因子1 就是通过该途径调节骨代谢[31]。研究发现[40]，不同氧体积分数下，血管内皮生长因子显著增加，说明成骨细胞受低氧的影响主要通过HIF-1α/VEGF这一过程完成，并且HIF-1α和VEGF相互作用，共同影响成骨细胞。Terkhorn SP等[41，42]研究发现，低氧诱导因子可上调Osterix因子表达，刺激成骨细胞分化和成熟，还可促进表皮生长因子表达，抑制骨小结形成。Genetos DC等[43]发现，表皮生长因子可促进间充质细胞和前成骨细胞增殖但却抑制其分化。Genetos DC等[44]研究还发现，低氧诱导因子1可以诱导Gremlin和Noggin产生，拮抗骨形态发生的蛋白信号系统，抑制硬化蛋白的生成。可以看出，低氧对成骨细胞数量和功能的影响是多途径的。研究发现，成骨细胞HIF-1α缺失后，RANKL的mRNA表达增加，而vhl基因缺失的成骨细胞RANKL的mRNA表达降低，说明低氧诱导的HIF-1α对于成骨破骨细胞共培养时各细胞生长增殖有显著影响[45-48]。在低氧状态下，成骨细胞表达OPG明显受到抑制，而Rankl的表达量显著提升。

4总结

维持骨稳态最终要的两种功能细胞是成骨细胞和破骨细胞，低氧环境是骨重建的不利因素，容易导致骨吸收的增加、愈合不良、骨组织密度减低及骨脆性增加等风险。主要机制在于低氧条件下成骨细胞数量和功能降低，而破骨细胞恰恰相反，两者的变化打破了骨平衡稳态，造成骨质流失，从而成为骨质疏松的不利因素。目前已经明确的骨代谢通路包括BMP/Smads、Wnt/β-catenin 及OPG/RANKL/RANK，同时BMP/Smads通路和Wnt/β-catenin通路之间还存在着相互调节作用;但对于低氧条件下上述骨代谢通路如何发挥作用尚未完全明确，有待进一步研究发现，从而明确高原环境下骨质疏松的具体发生机制，以降低高原地区骨质疏松的发生。

参考文献：

[1]Wang CZ，Du GJ，Zhen Z，et al.Significant dose differences in donepezil purchased from the United States and Canada[J].Ann Intern Med，2011，155（4）：279-280.

[2]高书元，马定千，杨成，等.高原地区汉藏之间骨质疏松调查[J].中国骨质疏松杂志，1996（2）：76-77，82.

[3]李得春.高原地区老年男性骨质疏松患者血清HIF-1α、HIF-2α、VEGF及骨代谢指标的相关性研究[J].中国骨质疏松杂志，2015，21（11）：1328-1332.

[4]白孟海，葛宝丰，赵新平，等.高原对去势大鼠骨密度、生物力学和骨组织学的影响及复方红景天对其保护作用[J].西北国防医学杂志，2006（6）：414-416.

[5]李澍.西宁地区老年骨质疏松流行病学调查[J]中国老年学杂志，2006（7）：920-921.

[6]马建文，李得春，张忠国，等.中国高原地区老年男性退行性骨质疏松患者氧化应激相关因子和骨代谢指标的相关性：非随机对照临床试验方案[J].中国组织工程研究，2017，21（32）：5103-5107.

[7]王琦，葛宝丰，刘兴炎，等.高原藏族居民跟骨定量超声测定分析[J].中国矫形外科杂志，2005（22）：45-47.

[8]焉威.高寒缺氧对骨质疏松症的影响的相关性研究[J].山西医药杂志，2017，46（24）：3003-3005.

[9]马定千，高书元，杨成.高原地区骨质疏松症的临床研究[J].高原医学杂志，1994（1）：28-32.

[10]祁继良，苏青青，贺颖英，等.不同海拔地区成年人群骨密度及身体成分和生活方式的研究[C]//第五届中国多巴高原训练与健康国际研讨会论文摘要集.2018.

[11]傅晨，刘兴炎，葛宝丰，等.西北高原地区居民骨密度研究[J].中国骨伤，2002（4）：11-14.

[12]魏春梅，罗银花，曹敏英，等.高海拔地区与平原地区围绝经妇女骨密度的对比观察[J].高原医学杂志，2009，19（3）：22-24.

[13]刘剑.中国高原与日本平原成年居民骨密度对比研究[D].青海师范大学，2017.

[14]白璧辉，谢兴文，李鼎鹏，等.我国近5年来骨质疏松症流行病学研究现状[J].中国骨质疏松杂志，2018，24（2）：253-258.

[15]肖婷，邓向群.C肽对2型糖尿病性骨质疏松大鼠骨组织代谢及成骨能力的影响[J].中国医院用药评价与分析，2020，20（8）：920-924.

[16]高文魁，白峰，王伟，等.高原低氧环境下骨质疏松大鼠模型的骨代谢生化指标观察[J].中国骨质疏松杂志，2011，17（11）：941-944.

[17]王德元，高文魁，白峰，等.高原去势大鼠松质骨的微观结构及力学性能变化的研究[J].中华临床医师杂志（电子版），2011，5（19）：5619-5623.

[18]Bozzini C，Champin GM，Alippi RM，et al.Static biomechanics in bone from growing rats exposed chronically to simulated high altitudes[J].High Alt Med Biol，2013，14（4）：367-374.

[19]Bozzini C，Olivera MI，Huygens P，et al.Long-term exposure to hypobaric hypoxia in rat affects femur cross-sectional geometry and bone tissue material properties[J].Ann Anat，2009，191（2）：212-317.

[20]Guner I，Uzun DD，Yaman MO，et al.The effect of chronic long-term intermittent hypobaric hypoxia on bone mineral density in rats：role of nitric oxide[J].Biol Trace Elem Res，2013，154（2）：262-267.

[21]Lu C，Saless N，Wang X，et al.The role of oxygen during fracture healing[J].Bone，2013，52（1）：220-229.

[22]王偉.低压低氧环境对正常骨及骨修复的影响及其转录组学分析[D].第四军医大学，2017.

[23]陈永龙，雷明全，兰英，等.高原环境对大鼠桡骨骨折愈合过程中TGF-β1表达的影响[J].解放军医学杂志，2003（1）：88-89，98.

[24]Durand M，Collombet JM，Frasca S，et al.In vivo hypobaric hypoxia performed during the remodeling process accelerates bone healing in mice[J].Stem Cells Transl Med，2014，3（8）：958-968.

[25]汪艳美，姚平.绝经后女性2型糖尿病合并骨质疏松患者骨密度与C肽的关系[J].临床内科杂志，2019，36（11）：742-743.[26]Knowles HJ，Athanasou NA.Hypoxia-inducible factor is expressed in giant cell tumour of bone and mediates paracrine effects of hypoxia on monocyte-osteoclast differentiation via induction of VEGF[J].J Pathol，2008，215（1）：56-66.

[27]Utting JC，Flanagan AM，Brandao-Burch A，et al.Hypoxia stimulates osteoclast formation from human peripheral blood[J].Cell Biochem Funct，2010，28（5）：374-380.

[28]Vrtacnik P，Zupan J，Mlakar V，et al.Epigenetic enzymes influenced by oxidative stress and hypoxia mimetic in osteoblasts are differentially expressed in patients with osteoporosis and osteoarthritis[J].Sci Rep，2018，8（1）：16215.

[29]Li L，Qu Y，Jin X，et al.Protective effect of salidroside against bone loss via hypoxia-inducible factor-1α pathway-induced angiogenesis[J].Sci Rep，2016（6）：32131.

[30]Bozec A，Bakiri L，Hoebertz A，et al.Osteoclast size is controlled by Fra-2 through LIF/LIF-receptor signalling and hypoxia[J].Nature，2008，454（7201）：221-225.

[31]Yumol JL，Wakefield CB，Sacco SM，et al.Bone development in growing female mice fed calcium and vitamin D at lower levels than is present in the AIN-93G reference diet[J].Bone Rep，2018（8）：229-238.

[32]Wakefield CB，Yumol JL，Sacco SM，et al.Bone structure is largely unchanged in growing male CD-1 mice fed lower levels of vitamin D and calcium than in the AIN-93G diet[J].Bone Rep，2019（10）：100191.

[33]林紫微，楊菲，黄天一，等.芍药苷干预成骨细胞凋亡抗骨质疏松作用研究[J].南京中医药大学学报，2019，35（4）：426-431.

[34]白孟海，葛宝丰，刘剑梅，等.红景天对高原去势大鼠骨质疏松症的血清IL-6、TNF-α和尿DPD影响[J].中国骨伤，2006（4）：221-222.

[35]Wan C，Shao J，Gilbert SR，et al.Role of HIF-1alpha in skeletal development[J].Ann N Y Acad Sci，2010（1192）：322-326.

[36]朱杰，唐燚，吴情，等.低氧状态下骨细胞参与破骨细胞形成的作用机制研究[J].华西口腔医学杂志，2019，37（5）：463-468.

[37]Morita M，Sato Y，Iwasaki R，et al.Selective Estrogen Receptor Modulators Suppress Hif1α Protein Accumulation in Mouse Osteoclasts[J].PLoS One，2016，11（11）： e0165922.

[38]Stegen S，Stockmans I，Moermans K，et al.Osteocytic oxygen sensing controls bone mass through epigenetic regulation of sclerostin[J].Nat Commun，2018，9（1）：2557.

[39]Hulley PA，Papadimitriou-Olivgeri I，Knowles HJ.Osteoblast-Osteoclast Coculture Amplifies Inhibitory Effects of FG-4592 on Human Osteoclastogenesis and Reduces Bone Resorption[J].JBMR Plus，2020，4（7）：e10370.

[40]Wagegg M，Gaber T，Lohanatha FL，et al.Hypoxia promotes osteogenesis but suppresses adipogenesis of human mesenchymal stromal cells in a hypoxia-inducible factor-1 dependent manner[J].PLoS One，2012，7（9）：e46483.

[41]Terkhorn SP，Bohensky J，Shapiro IM.Expression of HIF prolyl hydroxylase isozymes in growth plate chondrocytes：relationship between maturation and apoptotic sensitivity[J].J Cell Physiol，2007，210（1）：257-265.

[42]Morrison SJ，Spradling AC.Stem cells and niches：mechanisms that promote stem cell maintenance throughout life[J].Cell，2008，132（4）：598-611.

[43]Genetos DC，Rao RR，Vidal MA.Betacellulin inhibits osteogenic differentiation and stimulates proliferation through HIF-1alpha[J].Cell Tissue Res，2010，340（1）：81-89.

[44]Genetos DC，Toupadakis CA，Raheja LF，et al.Hypoxia decreases sclerostin expression and increases Wnt signaling in osteoblasts[J].J Cell Biochem，2010，110（2）：457-467.

[45]Taheem DK，Jell G，Gentleman E.Hypoxia Inducible Factor-1α in Osteochondral Tissue Engineering[J].Tissue Eng Part B Rev，2020，26（2）：105-115.

[46]Heo JH，Choi JH，Kim IR，et al.Combined Treatment with Low-Level Laser and rhBMP-2 Promotes Differentiation and Mineralization of Osteoblastic Cells under Hypoxic Stress[J].Tissue Eng Regen Med，2018，15（6）：793-801.

[47]Rios C，D'Ippolito G，Curtis KM，et al.Low Oxygen Modulates Multiple Signaling Pathways， Increasing Self-Renewal， While Decreasing Differentiation， Senescence， and Apoptosis in Stromal MIAMI Cells[J].Stem Cells Dev，2016，25（11）：848-860.

[48]Iyer S，Melendez-Suchi C，Han L，et al.Elevation of the unfolded protein response increases RANKL expression. FASEB Bioadv[J].2020，2（4）：207-218.

收稿日期：2020-08-10;修回日期：2020-08-18

編辑/钱洪飞