扶阳药肉桂防治糖尿病的科学内涵研究进展＊

冯晓桃，程永芳

（1. 广西中医药大学广西中医基础研究重点实验室 南宁 530200；2. 广西中医药大学广西中医药科学实验中心 南宁 530200）

糖尿病是一组代谢紊乱性疾病，中医学称之为“消渴”。中药肉桂具有补火助阳、引火归元、散寒止痛、温通经脉的功效，是中医扶阳流派医家擅用之温热中药，能够有效治疗糖尿病。现基于扶阳学说理论对糖尿病的认识，将扶阳药肉桂防治糖尿病的科学内涵综述如下文。

1 扶阳学说及糖尿病病因病机

1.1 扶阳学说

扶阳有帮助、保护阳气之意。扶阳学说的核心是重视阳气在人体中的主导作用，强调扶助阳气防治疾病。阳气具有温煦、推动、气化和卫外的作用，是人体物质代谢和生理功能的原动力，决定着人生、长、壮、老、死整个生命过程。《素问·生气通天论》云：“阳气者，若天与日，失其所，则折寿而不彰，故天运当以日光明……”“凡阴阳之要，阳密乃固。”[1]张景岳在《类经附翼·大宝论》曰：“天之大宝，只此一丸红日；人之大宝，只此一息真阳。”[2]火神派祖师郑钦安认为人活一口气：“人身所恃以立命者，其惟此阳气乎？阳气无伤，百病自然不作”[3]。可见，阳气在人体生命过程中具有极其重要的作用，所以治疗疾病当重视一身之阳气，以扶阳护正为要，循宣通阳气、温补阳气、回阳救逆等法，从而增强机体正气御邪、抗病祛邪和自愈康复的功能。所谓“故凡欲保重生命者，尤当爱惜阳气”[4]“人身立命在于以火立极，治病立法在于以火消阴”“病在阳者，扶阳抑阴；病在阴者，用阳化阴”[5]。

1.2 糖尿病病因病机

糖尿病属于中医“消渴”范畴，多因先天禀赋不足，后天饮食失节、情志失调、劳欲过度等为病，以阴虚为本，燥热为标，呈现阴虚燥热、气阴两虚、阴损及阳、阴阳两虚的病理生理动态发展过程[6-7]。在此过程中，阳气既损，其功能即伤。同时，消渴往往伴有瘀血、痰湿[6-7]：阴虚燥热，营阴被灼，津伤血少，脉络瘀阻；燥热伤阴耗气，气不帅血，行血乏力，瘀血内生；阴损及阳，阳虚寒凝，血液为之凝滞。脾胃运化失职，湿聚成痰；痰浊流窜，经络不畅，血行受阻。痰瘀有形，阻滞阳气；阳气伸展失常，推动营阴津液之功乏力。因此，消渴的治疗应在清热润燥、养阴生津的基础上，重视扶阳[8]，保护机体阳气。消渴早中期，阳气未虚者，可通阳化气以行血；如痰浊内阻，胸阳不振，宜通阳理气化痰。消渴中后期，阳气既伤者，可温阳化气，重者回阳固脱。对此，汉代张仲景首开温阳法治疗消渴之先河，拟方金匮肾气丸，寓少火生气，阴中求阳，疗效颇佳[9]。

2 肉桂防治糖尿病的科学内涵

2.1 肉桂物质成分

中药肉桂为其干燥树皮，味辛、甘，大热，具有补火助阳、引火归元、散寒止痛、温通经脉的功效，传统用于治疗阳痿宫冷，腰膝冷痛，肾阳亏虚，虚阳上浮等证。肉桂的化学成分包括挥发性和非挥发性部分。挥发性部分是肉桂的主要活性成分，其中以肉桂醛为主，含量超过70%，还有邻甲氧基肉桂醛、肉桂酸、肉桂醇、香豆素、α-蒎烯，α-依兰油烯、γ-依兰油烯等[10-11]。非挥发性部分分为多糖类、多酚类、黄酮类等。多糖类有D-呋喃葡萄糖、α-D-吡喃葡萄糖、D-木糖、D-核糖、D-阿拉伯糖等，其中以D-呋喃葡萄糖含量最多[12]。多酚类有儿茶素、表儿茶精、肉桂多酚、原花青素等[13]。黄酮类则有山柰酚、槲皮素、芫花素等。此外，肉桂还含有多种脂肪酸化合物，如棕榈酸甲酯、硬脂酸甲酯等[12]。

2.2 肉桂防治糖尿病的机制

扶阳学说理论重视扶助阳气以治疗糖尿病，姜附桂是中医扶阳流派医家擅用之温热中药，意在温扶阳气。扶阳药肉桂具有温阳化气之功，能够有效调控健康成人血糖和改善糖尿病患者血糖、血脂和胰岛素敏感性，具有明显的抗糖尿病效应[14-15]。

2.2.1 改善糖脂代谢和胰岛素抵抗

糖脂代谢紊乱是糖尿病主要的临床表现，胰岛素抵抗是2型糖尿病的特征。肉桂提取物能够有效改善高脂饮食大鼠、高脂饮食和链脲佐菌素（STZ）或单独STZ 诱导的糖尿病模型动物血糖、血总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇以及葡萄糖耐量、胰岛素耐量，降低其体重，具有明显改善胰岛素抵抗的作用[13,16-17]。

研究显示，肉桂提取物能够促进骨骼肌细胞葡萄糖转运蛋白（GLUT）4 膜转位和葡萄糖摄取[18-19]，增加肌糖原储存[20]，预防骨骼肌丢失[16]，并提高骨骼肌组织和细胞AMP 活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化，进而调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）辅激活子1α（PGC1α）、核呼吸因子-1（NRF-1）等基因和蛋白表达以及乙酰CoA 羧化酶（ACC）磷酸化，促进能量消耗[16,19]。此外，肉桂醛还能提高糖尿病大鼠骨骼肌胰岛素受体底物1（IRS-1）蛋白表达和降低磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）调节亚基p85α蛋白表达[21]。

同样地，肉桂提取物/肉桂多酚促进了脂肪细胞GLUT1 基因表达和GLUT4 膜转位，增加葡萄糖摄取，改善胰岛素抵抗，这与AMPK 信号通路激活密切相关；同时还下调了胰岛素信号通路PI3K 调节亚基、糖原合成酶激酶3β（GSK3β）和胰岛素样生长因子受体（IGFR）1/2 基因表达，而提高Akt 磷酸化水平[19,22-23]。而肉桂醛还激活脂肪细胞PPARδ、PPARγ及人胚肾细胞维甲酸X 受体（RXR），改善胰岛素敏感性[24]。进一步研究显示，肉桂提取物/肉桂酸能够增强脂肪细胞AMPK 磷酸化而调控下游肉碱棕榈酰基转移酶1（CPT1）蛋白表达，促进脂肪酸β氧化[25-26]，并且肉桂提取物/肉桂酸还能借助β3 肾上腺素受体（β3AR）/PKA途径或并通过AMPK 增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1-α（PGC1α）、解偶联蛋白-1（UCP1）蛋白与基因表达和促进激素敏感脂肪酶（HSL）及ACC磷酸化；肉桂多酚增加二酰基甘油酰基转移酶2表达，增强脂肪合成，并促进脂肪分解和产热，进而减少细胞脂质积聚，缩小脂肪细胞和减少内脏脂肪组织[16,25-27]。此外，肉桂醛通过下调PPARγ、CCAAT/增强结合蛋白α（C/EBPα）和固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）表达抑制前脂肪细胞分化和生成脂肪组织[28]。

在肝组织细胞，肉桂提取物（含原花青素A 和B）促进了肝糖原储存、细胞葡萄糖消耗和胰岛素抵抗细胞葡萄糖消耗[13,20]。肉桂提取物还提高STZ 诱导糖尿病大鼠肝组织ATP、ADP 和AMP 水平[29]；肉桂多酚促进高脂饮食大鼠肝组织PPARα和IRS蛋白表达[30]。这表明，肉桂能够通过胰岛素信号通路调控肝组织细胞能量代谢。研究还显示，肉桂多酚能够抑制SREBP1及其下游脂肪酸合成酶（FAS）、硬脂酰辅酶A 去饱和酶1（SCD1）表达，并通过调控AMPK-ACC 通路改善肝组织细胞脂质代谢[30-31]。此外，肉桂提取物还能抑制葡萄糖苷酶活性[32-33]，减少肠道葡萄糖吸收，降低餐后血糖。

2.2.2 保护胰岛β细胞，促进胰岛素分泌

糖尿病主要的发病机制是胰岛素相对或绝对缺乏。肉桂提取物/肉桂多酚能够维持STZ 诱导下小鼠胰岛β细胞数量，提高胰腺组织胰岛素表达和血清胰岛素水平[34-35]，同时促进INS-1细胞葡萄糖刺激胰岛素分泌[36]。一方面，肉桂多酚能够提高胰腺细胞Akt 蛋白表达及其磷酸化，进而通过Akt 信号通路调控下游GLUT4 和GSK3 等靶分子，调节胰岛细胞葡萄糖代谢和胰岛素分泌，并介导胰岛细胞生长与存活[34]；另一方面，肉桂提取物能够限制胰腺组织核因子-κB（NFκB）、NF-κB 抑制分子（IκB）和IκB 抑制分子（IKK）蛋白表达和IκBα磷酸化水平，进而抑制NF-κB 信号通路，降低炎症因子表达，从而改善炎症反应，保护胰岛β细胞[35]。此外，肉桂多酚还能提高STZ诱导小鼠胰腺组织超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）水平，原花青素三聚物能够体外抑制H2O2诱导胰岛β细胞产生活性氧，进而抑制局部氧化应激，保护胰岛β细胞[37-38]。

2.2.3 抑制炎症反应

2 型糖尿病被认为是一种慢性炎症性疾病。体外研究显示，肉桂提取物和肉桂醛能够抑制单核细胞分泌白细胞介素-8（IL-8）[39]，肉桂多酚提高巨噬细胞和脂肪细胞抗炎基因锌指蛋白36（ZFP36/TPP）表达水平[27]。Meta 回顾分析也提示，肉桂能够改善慢性炎症状态下血清C 反应蛋白（CRP）[40]。这些表明，肉桂具有抗炎作用。进一步研究揭示，肉桂提取物/肉桂醛能够减少LPS 刺激下细胞Toll 样受体4（TLR4）聚集，并通过Src/脾酪氨酸激酶联级反应抑制NF-κB信号通路活性，下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素β（IFNβ）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2（COX-2）表达，抑制产生TNF-α、IFNβ、NO 和前列腺素E2 等[41-42]。在放线菌聚集菌诱导的巨噬细胞，肉桂醛能够抑制TLR4、TNF 受体关联因子6（TRAF6）和β干扰素TIR 结构域衔接蛋白（TRIF）蛋白表达，并下调NF-κB、JNK 和p38 磷酸化，进而减少细胞分泌TNF-α和IL-1β。结果表明，肉桂是通过TLR4 并借助于TRAF6 或TRIF 依赖途径干扰NF-κB 和MAPK 信号通路，抑制细胞分泌炎症细胞因子[43]。此外，肉桂醛还能下调放线菌聚集菌诱导巨噬细胞黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）、凋亡相关的斑点样蛋白（ASC）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（Caspase-1）和IL-1β前体蛋白表达，抑制AIM2 炎症小体形成，减少细胞分泌IL-1β[43]。事实上，肉桂可通过其抗炎作用有效保护胰岛细胞和防治糖尿病肾病[35,44]。

2.2.4 抗氧化作用

糖尿病往往存在着高水平氧化应激，表现为循环系统和局部肝脏、肾脏、胰腺等组织过氧化氢酶（CAT）、SOD、GSH-Px、谷胱甘肽S-转移酶（GSH）等氧化应激指标水平持续下降，而MDA则升高[37,45]，这促进了糖尿病及其慢性并发症如糖尿病肾病的发生发展。研究显示，肉桂具有抗氧化作用[46-47]。肉桂多酚能够提高高脂高糖饮食和STZ 诱导糖尿病小鼠胰腺组织SOD和GSH-Px 活性，降低MDA 水平，并降低高脂饮食诱导大鼠血清和肝脏MDA 水平，提高肝脏SOD、GSH-Px和CAT 活性[30,37]；而肉桂酸也能提高糖尿病大鼠血浆、肝脏和肾脏组织CAT、SOD、GSH-Px 活性和GSH 水平，并降低MDA 水平，有效防治糖尿病并发症[45]。进一步研究显示，肉桂多酚能够提高高脂饮食诱导大鼠肝脏抗氧化蛋白NF-E2 相关因子2（Nrf2）及其下游抗氧化蛋白酶血红素氧合酶-1（HO-1）蛋白表达[30]；肉桂醛同样激活了角质细胞Nrf2/HO-1信号通路而具有抗氧化作用[48]。结果表明，肉桂能够通过Nrf2/HO-1 信号通路发挥其抗氧化作用防治糖尿病。

2.2.5 其他

长期高血糖可加快蛋白非酶糖基化共价修饰，最终产生晚期糖基化终末产物（AGEs），这在糖尿病慢性并发症发生发展过程中起着重要的作用。肉桂提取物和原花青素B2 分别通过抗氧化和清除活性羰基化合物作用抑制AGEs 形成[46,49]，减少AGEs 在肾脏、血管中累积[49-50]。而且，肉桂醛能够通过抑制JAK2-STAT1/STAT3 信号联级反应减少AGEs 损伤人肾小管上皮细胞，维持NO 浓度和PKG 活性，进而降低胶原蛋白IV表达[51]。原花青素B2能改善AGEs介导的肾小球足细胞蛋白nephrin 和podocin 表达[50]。因此，肉桂对糖尿病肾病具有较好的防治效果[44,50-51]。

此外，肉桂醛能够加快人脐静脉内皮细胞增殖、迁移和形成小管，促进分泌血管内皮细胞生长因子（VEGF），这与PI3K 和MAPK 信号通路活性上调相关[52]。而且，肉桂醛能有效缩小糖尿病小鼠伤口，促进VEGF 表达和血管形成，加快伤口愈合[52]。因此，肉桂醛能够通过激活PI3K 和MAPK 信号通路促进血管形成，加快糖尿病伤口愈合。

3 结语与展望

消渴以阴虚为本，燥热为标，并往往伴有瘀血、痰湿[6-7]。机体阳气易被痰瘀所阻，并可阴损及阳，导致阴阳两虚。阳气不足，推动乏力，致津液输布失常、血运不畅，产生痰浊、瘀血，导致恶性循环。痰浊证与肥胖、高脂血症密切关联[53]，而血瘀证则与微循环障碍密切相关[54]。阳虚可在体温、脉率、血压等方面发生改变[55]，同时发生微循环障碍[56]。消渴病机主要涉及到肺、脾、肾，以肾为关键，所以消渴阳虚主要在于肾阳亏虚[7]。肾阳虚与下丘脑-垂体-肾上腺轴神经内分泌，细胞分子免疫学、亚细胞结构学、代谢组、基因组、蛋白组等方面改变密切相关[57]。

结合扶阳疗法可有效改善消渴患者的症状[58]、糖脂代谢、胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗[59-60]，并具有抗炎的作用[61]。因此，消渴的治疗要重视扶阳，保护机体阳气，以恢复机体正常的物质代谢，从而增强机体抗病祛邪和康复的功能。正是基于扶阳学说对消渴的认识，扶阳药肉桂已用于临床治疗糖尿病。肉桂能够改善糖脂代谢和胰岛素抵抗，保护胰岛β细胞和促进胰岛素分泌，具有抗炎、抗氧化的作用，并能抑制AGEs 形成及其诱导的病理生理效应，促进伤口愈合。但肉桂有多个品种，其有效成分和含量可能存在一定差异；临床研究时，纳入的研究对象在种族、地域、个体等方面也存在着一定差异，使得肉桂防治糖尿病的临床研究结果还存在着不一致，这需要进一步对不同品种肉桂之间的差异和扩大临床样本量进行研究。另一方面，糖尿病以糖脂代谢紊乱为主要临床表现，慢性糖脂毒性会损伤胰岛β细胞，脂代谢紊乱也能诱发代谢性炎症，肉桂是否能够改善这些病理生理过程及其科学内涵又是什么？这需要进一步研究。研究揭示扶阳药肉桂防治糖尿病的科学内涵将有助于进一步丰富扶阳学说理论，并为临床应用肉桂防治糖尿病提供新策略和科学依据。