2019年泌尿系统肿瘤临床研究进展

郑军华 郑心怡

在医学科学研究飞速发展的大环境下，针对泌尿外科领域的研究在2019年里也得到了突飞猛进的发展。在泌尿系统三大肿瘤(肾癌、前列腺癌、尿路上皮癌)的治疗理念方面，转移性肾癌的一线治疗策略发生了重大变化，晚期前列腺癌的诊断和治疗有了新进展，膀胱癌治疗药物的选择从对免疫检查点抑制剂(ICI)的狂热中逐渐冷却下来。本文对2019年泌尿系统三大肿瘤的临床研究进展进行了总结，更新知识要点，以指导临床规范诊疗。

1 转移性肾癌——一线治疗策略的演变

在过去的12年间，转移性肾透明细胞癌(mccRCC)的治疗方法发生了2次革新，其一线治疗策略已发生重大变化。2007年的1项临床试验显示，酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼疗效优于干扰素，使舒尼替尼成为当时的一线治疗药物。2015年的临床试验显示，ICI纳武利尤单抗(Nivolumab)的疗效全面超越依维莫司，使其迅速成为首选的二线治疗药物。2018年，纳武利尤单抗与另一种ICI伊匹木单抗(Ipilimumab)联合使用的疗效被证明优于舒尼替尼[1]。据此，美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)均推荐此用药组合为中高危转移性肾癌的一线治疗方案。

而在2019年，3项大型Ⅲ期临床试验的结果再度改写了转移性肾癌的治疗策略。全球非盲Ⅲ期临床试验KEYNOTE-426[2]显示，帕博利珠单抗(Pembrolizumab)与阿昔替尼联合治疗较舒尼替尼单药治疗可显著延长患者总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)，提高客观缓解率(ORR)。JAVELIN Renal 101临床试验[3]显示，阿维鲁单抗(Avelumab)与阿昔替尼联合治疗较舒尼替尼单药治疗可改善患者PFS和ORR，但OS的改善不明显。IMmotion 151临床试验显示，在程序性细胞死亡因子-配体1(PD-L1)阳性患者中，阿特珠单抗(Atezolizumab)与贝伐珠单抗联合治疗，较舒尼替尼单药治疗改善了研究者评估的患者PFS，但该研究未对患者的PFS进行盲法评估，患者的OS并未改善。因此，帕博利珠单抗和阿维鲁单抗分别与阿昔替尼联合治疗有望跻身于mccRCC的一线治疗方案。

尽管以上研究成果令人欣喜，但也带来了3个值得思考的问题。①程序性细胞死亡因子-1(PD-1)和PD-L1对肿瘤的抑制作用是否与阿昔替尼存在协同效果？在1项大型Ⅱ期临床试验中，阿昔替尼单药治疗已显示其优异的抗肿瘤活性。在该试验中，患者的平均PFS为14.6个月，ORR高达48%。因此，若能在试验中增加与阿昔替尼单药治疗组的对比，即可判断帕博利珠单抗和阿维鲁单抗对疗效的贡献程度。②将来应使用哪种联合用药方案？目前的3种方案似乎各具优势。尽管缺乏不同组合的直接对比试验，但由于这3项研究都设立了相同的对照组，使许多临床指标具有可比性。帕博利珠单抗+阿昔替尼与阿维鲁单抗+阿昔替尼联合治疗的临床试验之间的比较结果显示，患者的PFS和ORR非常相似，但帕博利珠单抗+阿昔替尼联合治疗的患者OS显著长于阿维鲁单抗+阿昔替尼治疗者，这可能由PD-1被长期抑制所致。因此，阿维鲁单抗与阿昔替尼联合治疗的长期随访结果值得期待。③3项试验的亚组分析是否有助于精准医疗？mccRCC的生物标志物目前仍在研究中。最近的研究发现，肿瘤新生血管程度和T细胞效应子反应等可能有助于预测肿瘤对血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂的反应；也有研究提出PD-L1阳性可能预示了ICI的疗效。在3项试验中，仅发现纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗对PD-L1阳性患者的疗效较好，但必须进行前瞻性试验加以验证。加之目前在不同试验中，对PD-L1阳性的判定标准差异较大，因此仍需通过基础和转化研究为疗效标志物的选择提供线索。

2 晚期前列腺癌——诊断与治疗的选择难题

经验显示，高危局限性前列腺癌患者通常可从根治性治疗中受益，但有1/3的患者可能复发，需要继续接受局部或全身性治疗。这也提出了一个问题，能否在治疗的开始阶段就识别出这些患者,进行多学科诊疗，使其避免因接受根治性治疗而引发局部不良反应，并对其直接进行全身性治疗。前列腺特异性膜抗原(PSMA)PET-CT检查可发现常规影像学检查“阴性”患者的早期转移灶。近期的《柳叶刀》杂志上刊登了1项针对高危前列腺癌患者随机使用标准显像(CT和骨扫描)或PSMA PET-CT检查的重要研究，该研究采用了交叉设计，即经一线影像学检查发现不超过2个明确远处转移的患者接受另1组的二线影像学检查。结果发现，PSMA PET-CT检查的准确率较传统影像学检查高27%。经一线PSMA PET-CT检查后有28%的高危患者被调整了治疗方案，而一线常规影像学检查仅有15%的高危患者被调整了治疗方案[4]。

使用PSMA PET-CT这种新的影像学检查，虽然提高了对转移灶的检测敏感性，却也带来了挑战。特别是当患者在常规影像学检查中呈阴性，而PSMA PET-CT检查显示出小负荷转移灶时，该选择何种治疗方案？在该试验中，尽管发现了转移灶，但仍有2.7%(8/300例)的患者接受了根治性治疗而非全身性治疗，这在当时并未被认为是标准治疗。判断患者为转移性疾病或局限性疾病而对应地选择进行全身性治疗或传统的原发灶治疗的标准，很大程度上基于CT和骨扫描检查得出的肿瘤分期。而HORRAD和STAMPEDE临床研究的数据成功挑战了这种对转移性疾病仅提供全身性治疗的模式，证实了CT和骨扫描检查结果为低负荷转移性疾病的患者同时接受全身性治疗和前列腺癌根治性放射治疗后3年总生存获益为7%。目前，已有临床试验对行全身性治疗联合根治性前列腺癌切除术的患者有无获益进行评判。然而，将新的影像学检查结果作为选择治疗方法的依据时，需要仔细评估可能给患者本人和社会带来的负担，并考虑到调整治疗方案可能带来的风险。因此，proPSMA团队已计划对用PSMA PET-CT检测替代常规检查行疾病分期的潜在影响进行成本-效益分析，这对于评估PSMA PET-CT检查应用于高危前列腺癌患者接受根治性治疗的可行性至关重要。

对于必须接受全身性治疗的患者来说，2019年公布的新型雄激素阻断药物临床试验给晚期前列腺癌患者带来了希望。在激素敏感性前列腺癌患者中，与单独的雄激素剥夺疗法相比，恩杂鲁胺和阿帕鲁胺治疗(Apalutamide)延长了患者的OS。ENZAMET、ARCHES和TITAN 3项Ⅲ期临床试验显示，对于转移性激素敏感性前列腺癌患者，恩杂鲁胺、阿帕鲁胺联合雄激素剥夺治疗具有明显的优势[5]。ARAMIS试验证明了新型雄激素受体拮抗剂达洛鲁胺(Darolutamide)对非转移性去势抵抗前列腺癌具有显著的疗效[6]。这些研究均以阿比特龙作为对比，并发现疗效均优于阿比特龙。

但临床医师在实践中仍存在疑惑，到底应该使用哪种药物？答案是价格。虽然与阿比特龙比较，恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达洛鲁胺可使前列腺癌患者的5年生存率提高，但其高昂的价格使除了临床试验外的绝大多数晚期前列腺癌患者无法负担。阿比特龙因其减量服用方法、仿制药的上市，以及引起疲劳的不良反应较轻等因素，成为介于传统“第一代”抗雄激素药物与恩杂鲁胺等新药之间的不二选择。在当下前列腺癌的流行病学特征发生变化，以及其发病率在大多数低收入国家逐步上升的情况下，这种“数代药物同堂”的现象将在全球范围内广泛存在。

3 晚期尿路上皮癌——仍以铂类作为基础化学治疗(简称化疗)药物

尿路上皮癌包括上尿路上皮癌(UTUC)和膀胱癌。前者是一种罕见的恶性疾病，发病率约2/10万，占所有尿路上皮癌的5%～10%。由于缺乏特定的高级别研究证据，故只能从膀胱癌的研究结果中推断出其治疗建议。尽管UTUC与膀胱癌的生物学和临床特征重叠，但两者的基因改变模式、发病阶段、性别，以及预后均存在差异。然而，UTUC作为罕见病却始终难以开展专属的临床试验。近期，《柳叶刀》杂志刊登了POUT试验的初步结果，这是首次专门针对UTUC进行围术期化疗的随机Ⅲ期临床试验，结果发现UTUC患者接受根治性治疗后采用铂类抗癌药物辅助化疗的3年无病生存率和无转移生存率均高于单纯术后随访[7]。

POUT试验的阳性结果对于罕见肿瘤来说是一条重要的信息。首先，罕见病主要终点的选择十分重要(在POUT试验中为无疾病生存期)，而以总体生存率作为主要终点来进行试验设计是不可行的。其次，要尽可能务实和包容地对多中心研究进行管理，否则难以在规定期限内收集足够的病例。POUT试验亦提供了一些意想不到的数据，例如，允许在患者的肾小球滤过率(GFR)为30～50 mL/min的情况下以顺铂替代卡铂进行化疗。卡铂在尿路上皮癌的化疗中频繁使用，但其疗效不如顺铂。POUT试验证实，在肾切除术后GFR降至50 mL/min时使用顺铂治疗的安全性较好，故该结论对以往在尿路上皮癌的临床试验中以GFR 60 mL/min作为临界点的观点提出了挑战。

除了UTUC，铂类抗癌药在新药频出的当下依然为膀胱癌化疗中的一线治疗。与膀胱癌患者不同，前列腺癌患者有时间接受“无数”治疗，但晚期膀胱癌患者只有很短的时间窗来阻止疾病的进展，因而其往往面临艰难的选择。尽管使用铂类化疗是符合条件患者的主要治疗方法，但大多数患者在治疗后病情仍会进展，并且进展后的生存时间不足1年。2019年4月，美国FDA批准了成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂厄达替尼(Erdafitinib)用于具有FGFR突变的铂类化疗后进展的局部晚期多发性转移性尿路上皮癌的患者。FGFR3基因突变存在于10%～20%的肌层浸润性膀胱癌和40%～50%的UTUC中，并且富集于免疫冷性腔 Ⅰ 亚型(Immunologically cold luminal Ⅰ subtype)。在1项 Ⅱ 期临床研究[8]中，厄达替尼治疗后患者的中位PFS为5.5个月，中位OS为13.8个月。与FGFR抑制剂相比，PD-1和PD-L1抑制剂在膀胱癌中的研究广泛而深入。目前，已有5种ICI被美国FDA批准用于转移性膀胱癌的治疗[9]，且均已上市。然而，这些药物在与铂类化疗的Ⅲ期临床试验对比中均未显示出延长OS的优势。因此，目前铂类化疗对于PD-L1阴性患者仍是一线选择。ICI对膀胱癌的疗效“差强人意”，使临床医师重新审视其在膀胱癌治疗方面的作用。目前，ICI通常作为对铂类化疗抵抗患者治疗的二线选择，而其作为经尿道膀胱肿瘤电切术的术后辅助治疗药物的临床试验正在进行中。同时，优化铂类化疗的给药方式和配伍，将有助于进一步提高其疗效，减少不良反应的发生。2019年全新的循证医学研究既提升了铂类化疗在UTUC中的治疗地位，又巩固了其在膀胱癌中的治疗地位。这些研究结果高度提示，在今后较长的时间内，铂类抗癌药和ICI在尿路上皮癌治疗中的研究将并驾齐驱。

综上所述，随着科学研究的逐步深入，泌尿外科的临床与基础研究也进展迅速，只有不断更新学科知识，才能在当今的医学领域保持同步，研究所取得的结果可指导临床诊断和治疗。