儿童原发性肾病综合征合并急性胰腺炎的临床特征分析

丁 颖 吴 滢 钮小玲 朱光华 黄文彦 郝 胜

原发性肾病综合征(PNS)是儿童较常见的原发性肾小球疾病之一，其发病率可达1～17例/10万人[1]。PNS表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和水肿，患儿可并发感染、电解质紊乱、低血容量、高凝状态和血栓形成、急性肾功能衰竭等。胰腺炎是以胰腺组织发生自身消化为特征的炎性反应过程。急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是常见的急腹症，临床表现以急性上腹部疼痛、腹胀、恶心、呕吐等消化道症状为主。既往认为，AP患者多为青壮年，儿童病例较少见。近年来，随着疾病受到重视程度的提高和检测手段的进步，儿童AP确诊率逐年升高。但关于肾病综合征合并胰腺病变的报道鲜见，可能是因为儿童AP的临床表现不典型。因此，本研究就PNS合并胰腺病变的相关临床表现、实验室检查和影像学检查结果进行观察、分析，探讨其临床特征。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集并分析2015年1月1日—2016年3月31日在上海市儿童医院住院的327例PNS患儿的临床资料。其中，6例符合AP诊断标准。PNS诊断标准参照中华医学会儿科学分会肾脏病学组于2009年制订的相关指南[2],排除继发性和先天性肾病综合征。AP的诊断需要符合以下3项标准中的至少2 项：① 急性发作的严重上腹部持续性疼痛，可向背部放射；② 血清脂肪酶或淀粉酶水平≥正常上限值的3倍；③ 增强CT、MRI检查或腹部超声检查发现AP特征表现[3]。本研究经上海市儿童医院伦理委员会审核批准(批准号：2010R003-F02)。

1.2 研究方法和观察指标 所有PNS的患儿均行常规腹部(包括肝、胆、胰、脾、双肾、输尿管和膀胱)超声检查，检查结果显示有明确胰腺水肿的患儿行腹部增强CT检查。对本研究中确诊胰腺病变和AP的PNS患儿，分别记录其年龄、身高、体重、BMI、有无不合理饮食(大量高脂饮食或进餐不规律)、是否合并胆道疾病、PNS病程、免疫抑制剂使用情况、利尿剂使用情况、24 h 尿蛋白定量(24 h UPQ)、血清淀粉酶(Ams)和脂肪酶(LPS)、尿Ams、血清肌酐(sCr)、直接胆红素(DBil)、ALT、白蛋白(Alb)、TC、TG、腹部超声检查结果、腹部增强CT检查结果、肾脏活组织检查病理类型，根据Schwatz公式确定估算的肾小球滤过率(eGFR)。对以上临床资料进行回顾性分析。

2 结 果

2.1 一般资料 327例PNS患儿中，男216例、女111例，年龄3～7岁，平均年龄为(5.51±3.89)岁，平均BMI为(16.87±2.57)kg/m2。所有PNS患儿均常规行腹部超声检查，其中发现有胰腺病变者9例；经筛选，确诊6例PNS合并AP的病例，发生率为1.8%(6/327)；AP病例均为水肿型，男5例、女1例，均无明显的不合理饮食和胃肠道、胆道疾病史。

2.2 肾病病程和治疗 6例合并AP的PNS患儿均为难治性肾病综合征，病程19～43个月，中位病程28个月。按照肾脏活组织检查病理类型分为肾小球微小病变型(MCD) 5例、系膜增生性肾小球肾炎型(MsPGN) 1例。6例患儿均使用糖皮质激素规范治疗，发病时均口服足量糖皮质激素[如醋酸泼尼松2 mg/(kg·d)]；5例患儿在激素减量过程中至少发生2次激素依赖，1例患儿规范行8周糖皮质激素治疗，效果欠佳，为激素耐药型。6例患儿除1例为小剂量糖皮质激素依赖仍仅予糖皮质激素[醋酸泼尼松0.2 mg/(kg·d)]治疗外，其余5例均加用免疫抑制剂他克莫司 (FK506) 0.15～0.3 mg/(kg·d)和(或)霉酚酸酯 (MMF) 20～30 mg/(kg·d),其中2例单用FK506，疗程为15～18个月；1例单用MMF，疗程为14个月；2例先予FK506治疗后加用MMF，疗程分别为14～20个月、2～12个月。病程中，6例患儿均接受规范利尿、消肿治疗，除1例患儿予呋塞米和螺内酯利尿治疗外，其余5例患儿均予呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯利尿治疗。

2.3 影像学资料和AP临床表现 在327例PNS患儿中，9例腹部超声检查显示胰腺病变，主要包括胰腺形态变化、胰腺结构不清、胰腺内部回声增强、弥散性改变等。6例合并AP的患儿腹部增强CT检查均显示胰腺水肿、胰周积液、腹腔积液；其中1例出现胰腺萎缩。回顾相关临床资料发现，6例患儿除有影像学检查结果异常外，亦伴有不同程度的腹痛、腹胀、恶心和呕吐症状，患儿无法清楚描述腹痛性质和是否有背部放射痛。对6例患儿行体格检查均发现有明显的中上腹压痛；其中1例患儿因疼痛导致早期休克表现。除上述AP临床表现，6例患儿均处于PNS的急性发作期，伴有明显的水肿(腹腔、胸腔积液)、大量蛋白尿，并有不同程度的电解质紊乱和高凝状态。

2.4 实验室检查结果 在6例合并AP的PNS 患儿中,仅1例患儿血清Ams水平(442 U/L)升高，其余5例患儿Ams和LPS水平均在正常范围。同时，6例患儿24 h UPQ为3.79～7.52 g，均为大量蛋白尿水平；且都存在不同程度TC和TG水平升高，TC水平为9.23～15.21 mmol/L，TG水平为1.75～4.72 mmol/L。患儿sCr、DBil、ALT水平和eGFR值均处于正常范围。

2.5 PNS合并AP患儿的治疗和预后 明确诊断合并AP的PNS患儿均予禁食、补液、胃肠减压等支持治疗3～7 d；并予质子泵抑制剂(奥美拉唑，0.8 mg/kg，1次/d)静脉注射、醋酸奥曲肽(0.1 mg，12 h/次)皮下注射，治疗1周；其中3例患儿给予短期静脉营养，腹痛症状在72 h之内明显缓解，予逐渐恢复饮食。同时调整6例PNS患儿的治疗方案，即均在足量糖皮质激素 [禁食期间予甲泼尼龙1.6 mg/(kg·d)静脉输注，进食后改为醋酸泼尼松2 mg/(kg·d)口服)]治疗的基础上，调整前期免疫抑制剂用药方案；5例患儿加用或改用环孢素A(CsA)，剂量为3～6 mg/(kg·d)，疗程为18～23个月，6个月后逐渐减量；1例患儿换用利妥昔单抗(RTX)，剂量为375 mg/m2，每周1次，疗程为2周；6例患儿均在PNS缓解后出院。患儿在3个月内每月复查腹部超声检查、血清和尿Ams水平，结果均正常；且未出现胃流出道梗阻、消化道瘘、腹腔出血、假性囊肿出血、脾静脉或门静脉血栓形成、坏死性结肠炎等并发症。1例患儿在出院10个月后PNS病情反复时再次发生AP，经住院治疗后好转。截至目前，6例患儿仍在随访中，病情稳定。

3 讨 论

儿童AP病例较成人少见，重症AP可危及患儿生命，应引起临床医师的高度重视。目前，国内关于儿童AP发病率的大规模研究数据较少。美国一项研究[4]显示，AP发病率为6～9例/10万人。AP并不是儿童PNS的常见并发症，其相关报道在国内外亦少见。有研究[5]结果表明，维持性血液透析的患儿AP发生风险显著增加。国内研究[6-7]显示，成人PNS的AP发病率为4.1%，而儿童发病率为14/532(2.6%)。本研究中，肾病患儿的AP发病率为1.8%，说明PNS合并AP并非罕见。AP的经典筛查方案为检测血清Ams和LPS水平，但血清Ams检测的灵敏度(75%～90%)和特异度(20%～60%)并不高[8]。某些AP患者的Ams和(或)LPS水平可正常[9]，可能的原因有[10]：① 重症急性出血坏死型胰腺炎可因胰酶的产生导致组织大量坏死，致使Ams水平不升高；② 检测Ams的时机不恰当；③ 高脂血症释放Ams抑制因子，抑制Ams的活性[11]；④ 既往有胰腺基础疾病，使胰腺丧失分泌功能。本研究6例患儿中有5例Ams和LPS水平正常，这与国内之前的报道[7]不同，说明儿童PNS状态下的AP临床表现可不典型，笔者推测可能有与以下几个因素相关：① 本研究中PNS患儿均处于肾病未缓解状态，均伴有高脂血症和高TC血症，上述提及高脂血症可抑制胰酶的产生；② 由于原发病PNS导致各器官和组织水肿，并没有严重破坏胰腺组织；③ 长期糖皮质激素和免疫抑制剂治疗可能使胰腺的分泌功能受损。因此，PNS合并AP的误诊率较高。腹部超声检查是儿童急腹症的首选检查方法，可以显示胰腺的形态、体积大小、实质的回声变化等，而且性价比高、无创，可作为PNS合并胰腺病变的首选筛查方法[12]。增强CT检查可以提高AP的确诊率，了解疾病的分期和严重程度分级，以及准确判断有无并发症，不仅能明确胰腺本身出血、坏死的情况，而且能确定胰腺周围组织受累的范围和程度，是确诊AP并判断病情的首选方法[3,13]。虽然，AP的诊断标准公认且明确，但是由于儿童病例症状不典型，以及相关医师对儿童病例的重视程度和认知水平不高，使此类疾病确诊率较低。

成人AP的主要病因为胆石症和酗酒，而儿童AP的危险因素包括胆道结构异常、全身疾病、药物治疗、创伤、遗传、感染和代谢等因素[14]。本研究纳入PNS合并AP的患儿，有长期糖皮质激素和免疫抑制剂用药物史，故应考虑其罹患AP可能与PNS及其相关治疗药物有关。虽然，PNS急性发作期存在的高脂血症、全身水肿、腹腔积液可能会引起胰腺水肿等病变，但无证据表明AP的发病与此有关。本研究327例PNS患儿中均有不同程度的水肿、腹腔积液，仅6例出现AP的相关症状，说明PNS的急性发作可能是诱发AP的基础疾病因素。关于药物所致AP近年来受到关注，有研究[15]显示，药源性胰腺炎(DIP)占所有AP病例的0.1%～2%。有报道[16]显示，有41.6%的AP患者因服用了与胰腺炎相关的药物而住院，包括临床常用的利尿剂(如呋塞米、氢氯噻嗪等)、左旋门冬酰胺酶、糖皮质激素、硫唑嘌呤、丙戊酸钠等。虽然，有关于成人病例的报道[17]显示，糖皮质激素使用者罹患AP风险显著增加，但规范使用糖皮质激素仍是治疗肾病综合征的首选。利尿剂是儿童肾病综合征的常用对症药物，其诱发胰腺炎的机制主要为低钾血症、胰腺细胞功能紊乱、胰腺血液循环不良、胰管内液体黏稠和过敏等，但本研究中327例患儿在急性期均使用利尿剂治疗水肿，且6例合并AP的患儿在胰腺炎治疗期间仍使用利尿剂，故笔者认为AP的发病与利尿剂的使用并无直接相关性，且迅速缓解水肿症状对AP的治疗有辅助作用。研究[6]认为，无论AP是否发生，肾病综合征患者使用糖皮质激素和呋塞米是相对安全的。难治性肾病综合征(激素依赖和激素耐药)通常可加用免疫抑制剂强化治疗。本研究中，6例合并AP的患儿有4例在发病前曾使用FK506治疗，出现胰腺炎可能为FK506的不良反应(由于大部分用药者存在严重的疾病和同时使用其他药物的情况，故很难确定药物不良反应与免疫抑制剂的关系)；虽然并没有证据显示AP的发病与FK506相关，而在患儿的治疗过程中均停用了FK506给予其他免疫抑制剂，之后患者腹痛症状缓解，影像学检查显示胰腺病变较治疗前改善，同时肾脏原发病也逐渐缓解。

AP治疗方案要根据疾病的分型制定，如轻型和重型、水肿型和坏死型。儿童AP绝大多数为水肿型，胰腺病变较轻，因此，在治疗上主要采取对症支持治疗，包括禁食、补液、维持水电解质平衡、胃肠减压、抑制胰酶分泌(服用生长抑素和制酸剂等)。如果患儿禁食时间超过72 h，可进行营养支持。目前认为早期肠内营养可以保持维持肠道屏障的完整性，减少细菌和细菌来源的内毒素进入血液循环[18]。因此，可以放置鼻空肠管管饲供给患儿所需的营养素，但伴有梗阻、穿孔、出血等严重并发症的患儿禁用。医学界对于轻型AP是否应预防性使用抗生素目前仍有争议。生长抑素不仅可抑制胰腺的外分泌，保护胰腺细胞并刺激其生长，而且可诱导损伤的胰腺细胞凋亡以减轻胰腺炎的严重程度，所以在AP 中短期应用生长抑素可有效控制AP 症状，且由于其半衰期短，停药后基本无不良反应，故在儿童AP 病例中短期应用较为安全，对生长发育无影响[8]。本研究中的6例患儿均为轻型、水肿型AP，均采取了保守治疗，禁食时间为3～7 d，由于症状缓解迅速，个别患儿仅给予短期的静脉营养；均使用人工合成的生长抑素八肽衍生物奥曲肽，未发生明显不良反应。故笔者认为明确诊断AP后应及时使用生长抑素以达到快速控制病情，阻止病情进展的效果。

综上所述，儿童PNS合并AP并不罕见，但临床表现不典型。腹部超声和增强CT检查对其诊断价值较大，早期诊断和及时治疗可以取得良好的预后。然而，本组病例并未行磁共振胰胆管造影(MRCP)检查以明确是否存在相关胆道疾病，且本组资料病例数较少，也未进行病例对照研究。因此，仍需进一步收集资料行大样本量的统计学分析加以验证。