杨宇飞教授运用健脾补肾序贯法防治结直肠癌化疗副反应的经验＊

赵 娜 ，裴晓华 ，徐钰莹 ，杨宇飞

（1. 北京中医药大学第三附属医院 北京 100029；2. 中国中医科学院西苑医院 北京 100091；3. 北京中医药大学房山医院 北京 102400）

近10年来，我国结直肠癌发病率和死亡率呈明显上升趋势，位列恶性肿瘤总发病率第4位，总死亡率第5 位[1]。预计结直肠癌在今后10 年将会成为威胁我国人民健康的主要瘤种[2]。细胞毒性化疗作为结直肠癌综合治疗的主要手段之一，现今仍被广泛应用于临床之中。术后辅助化疗能提高早中期结直肠癌根治率[3]，姑息性化疗能延长晚期患者总生存期[4]。而化疗相关消化道副反应和骨髓抑制作为滞碍患者接受化疗的主要原因[5]，严重影响患者在化疗期间的生活质量，从而降低患者的依从性和化疗完成率，最终影响化疗的抗复发转移和延长生存期的作用。临床上5-HT3 受体拮抗剂等药物的应用，可减轻恶心、呕吐[6]，但同时也极易导致头痛、便秘等不良反应[7]；使用rhGCSF 刺激骨髓造血预防和治疗化疗所致骨髓抑制，但伴随发热、乏力、流感样症状等不良反应，且10%-30%患者出现骨骼肌肉疼痛[8]，长期使用甚至增加急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征的风险[9]。临床实践和相关临床研究表明，中医药可有效减轻化疗相关消化道及骨髓毒性[10，11]，提高患者的生活质量。

中国中医科学院首席研究员、学术带头人、国家中医药管理局岐黄学者、西苑医院肿瘤诊疗部主任杨宇飞教授，从事中西医结合防治肿瘤临床和科研工作30 余年，将中医理论与化疗毒副作用的现代研究机制相结合，开创了化疗期间健脾补肾序贯法“两阶段三步曲”，应用自创的六君安胃方、芪菟二至方、感冒方，减轻化疗消化道及骨髓毒副反应，让大部分患者顺利、轻松完成拟定的化疗计划，减少早中期肿瘤复发转移率，延长晚期患者生存期。

1 化疗期间消化道及骨髓毒副反应出现的时间特点

细胞毒性化疗药物在杀伤癌细胞的同时，亦会损伤机体正常细胞，尤其增生活跃的消化道黏膜细胞和骨髓干祖细胞，引起消化道及骨髓毒性[12，13]。恶心、呕吐、腹泻为主要表现的消化道副反应一般出现在化疗开始7 天内。骨髓抑制以外周血白细胞、血小板和红细胞任意一项或几项下降为主要表现。粒细胞半衰期6-8 h，因此最先表现为粒细胞下降，血小板半衰期5-7 天，降低出现较晚，红细胞半衰期120 天，受化疗影响较小。化疗开始后1-2 周左右出现白细胞最低点，约2-3 周逐渐恢复[14]，患者常伴有乏力、腰膝酸软等不适症状。随着化疗周期数的增多，患者出现骨髓抑制程度加深，恢复时间延迟。

2 中医药分阶段序贯论治

杨宇飞教授根据化疗期间消化道及骨髓毒性出现的顺序特点，把化疗期间的中药协同治疗分为2 个阶段，用药主张切忌功伐，积极扶正。“第1 阶段”一般为化疗第1 周，此阶段中医主要病机为脾胃不和。胃主受纳，脾主运化；胃主降，脾主升。胃气不降，引起恶心、呕吐，脾失运化，则腹泻便溏。此阶段的治疗，杨宇飞教授主要应用六君安胃方，固护中焦脾胃。方中太子参为君药，益气生津，平补脾胃气阴。炒白术健脾益气，茯苓健脾渗湿为臣药。姜半夏、陈皮取小半夏汤之意，和胃降逆为佐药。炙甘草调和诸药为使药。六君安胃方从化疗前1天开始服用，预先护中焦，治未病，防患于未然。化疗第1 周使用六君安胃方健脾和胃，此为“第1步”。

化疗第2、3 周易出现骨髓抑制，此为“第2 阶段”。此阶段的主要病机为脾肾亏虚。脾胃为后天之本，运化水谷，化生气血；肾为先天之本，主藏精而化血，主骨生髓。脾肾亏虚，精髓化血不足，气血生化缺源。杨宇飞教授认为此阶段中药治疗应以补血填精生髓为主，兼顾中焦脾胃，调补先后天之本，防止骨髓抑制，常用自拟芪菟二至方合六君安胃方。方中黄芪、当归益气补血；菟丝子、补骨脂温阳补髓填精；女贞子、墨旱莲滋补肾阴，取二至丸之意。杨宇飞教授的多年临床实践证实，芪菟二至方能有效减轻骨髓抑制程度，减少粒细胞集落刺激因子的使用频率。化疗第2、3 周使用芪菟二至方合六君安胃方，补肾填精益髓为主，健脾和胃为辅，此为“第2步”。

“第2 阶段”因外周血粒细胞下降，机体免疫力低下，易发生上呼吸道感染。脾肾亏虚，卫外不固，外邪趁虚而入，多为气虚外感。药毒助热，外邪入内同化，常有发热、鼻塞、流涕、咳嗽等症状，少有恶寒壮热。化疗药多属热毒药邪，耗伤津液，故化疗期间不宜使用辛温之剂，治疗应以辛凉解表、清热解毒为法，在桑菊饮、银翘散基础上自拟感冒方。杨宇飞教授强调，化疗期间凡出现外感症状，急则治其标，停用扶正中药，先治其表证，防止滋腻恋邪，引邪入里。化疗期间的外感，使用感冒方辛凉清热解表，此为“第3步”。

3 验案分享

杨宇飞教授根据化疗期间消化道及骨髓毒副反应出现的先后顺序，第1 周以健脾为主、第2、3 周以补肾为重的序贯治疗法，把化疗期间的中药协同治疗总结为“两阶段三步曲”，属业内创新。对杨宇飞教授2003年3月-2016年2月门诊病历回顾分析结果显示，中药减轻化疗相关副反应有效率达87.5%。笔者从杨宇飞教授门诊病历中选取两则健脾补肾序贯法联合化疗的验案与各位同道分享。

3.1 健脾补肾序贯法在早中期结直肠癌3 周方案辅助化疗中的应用

患者芦某，女，78 岁。2012 年底便血行肠镜诊断为：乙状结肠中分化腺癌。2012年12月行乙状结肠癌根治术，术后病理：乙状结肠溃疡型中分化腺癌，肿瘤浸润肠壁全层，达外膜纤维脂肪组织。未见神经侵犯；切缘（-）；肠周淋巴结：1/20。pT3N1M0，分期为IIIB 期。2013 年 1 月开始行 XELOX 方案辅助化疗，奥沙利铂 150 mg d1，卡培他滨 1500 mg，bid，d1-d14；q21d。化疗第3 周期开始出现纳差、恶心、头晕、自汗等不适症状。

2013 年 5 月 20 日初诊。患者 XELOX 方案辅助化疗第6 周期第6 天。症见食欲差，纳少，恶心无呕吐，头晕，自汗多，腹胀，大便日1 次，成形；夜尿0 次。查体：舌红，苔黄厚腻，脉弦数。身高1.61 m，体重69 kg，KPS 评分为70。中医辨证为脾肾亏虚，治以健脾补肾序贯法。

处方一：六君安胃方加减。

姜半夏10 g，广陈皮10 g，苍术10 g，炒白术10 g，太子参30 g，茯苓10 g，炙甘草6 g，鸡内金10 g，焦三仙各10 g，炒谷芽10 g，砂仁6 g，木香6 g，藿香10 g，佩兰10 g。

用法：化疗前1 天至第6 天口服，每日1 剂，水煎，早晚分服。

处方二：芪菟二至方合六君安胃方加减。

补骨脂10 g，菟丝子10 g，女贞子10 g，墨旱莲10 g，姜半夏10 g，广陈皮10 g，苍术10 g，炒白术10 g，太子参 30 g，茯苓 10 g，炙甘草 6 g，鸡内金 10 g，焦三仙各10 g，炒谷芽10 g，砂仁6 g，木香6 g，藿香10 g，佩兰10 g。

用法：化疗第7天至第20天口服，每日1剂，水煎，早晚分服。

处方三：感冒方。

金银花10 g，桔梗6 g，苦杏仁10 g，芦根10 g，荆芥6 g，防风6 g，辛夷6 g，白芷10 g，北柴胡10 g，黄芩10 g，连翘10 g，炙甘草6 g，大枣6 g，桑叶10 g，菊花10 g，薄荷6 g。5剂备用。

用法：感冒时每日1 剂，水煎，早晚分服。感冒期间只服感冒方，停用其他中药。

2013 年 6 月 13 日复诊。患者 6 周期 XELOX 方案化疗后，单药卡培他滨化疗第1 周期第7 天。刻下：纳可，恶心已不明显，自汗同前，手脚指尖麻木，口干，头晕，乏力，腰膝酸软，大便日2 次，成形。尿频尿急，夜尿3-4 次。舌质红，舌体胖，苔博白，脉弦细。中医辨证为脾肾亏虚，治以补肾健脾。

处方一：芪菟二至方合六君安胃方加减。

生黄芪15 g，当归10 g，补骨脂10 g，菟丝子10 g，女贞子10 g，墨旱莲10 g，芡实10 g，金樱子10 g，姜半夏10 g，广陈皮10 g，太子参30 g，茯苓10 g，苍术10 g，炒白术10 g，炙甘草6 g，防风6 g。

用法：化疗期间持续口服，每日1 剂，水煎，早晚分服。

处方二：感冒方同上。5剂备用。用法同前。

患者在中医健脾补肾序贯法协同治疗下顺利完成辅助化疗，每3-6月门诊复诊调方，坚持口服中药抗复发转移。近一次复诊时间为2019 年5 月，患者结肠癌根治术后6年5月，中药治疗6年，定期复查，无肿瘤复发转移征象。

按：IIIB 期女性患者，辅助化疗期间，中医药治疗近期目标为协同化疗，减轻化疗副反应，提高患者对化疗的耐受性，使患者顺利完成既定化疗计划，以达到抗转移复发的目的。此患者2013 年5 月20 日就诊时，以消化道副反应为主要症状，有腹胀、食欲差，舌苔腻等中焦湿阻、气机不利征象，处方一在六君安胃方基础上加炒麦芽、炒谷芽、炒神曲、炒山楂等消积化滞；砂仁、木香理气开胃；藿香、佩兰芳香化湿醒脾。患者暂无肾虚表现，故在处方二芪菟二至方适当减药，以防滋腻碍胃。2013 年6 月13 日复诊时患者单药口服化疗，消化道症状已不明显，而随着化疗周期数的增加出现乏力、腰膝酸软、夜尿增多等肾虚表现，此时治疗应补肾健脾同举，处方一中芪菟二至方合六君安胃方，化疗期间持续口服，感冒方长期备用。

3.2 健脾补肾序贯法在晚期结直肠癌2 周方案姑息化疗中的应用

许某，女，65岁。患者2017年4月5日行结肠癌根治术，术后病理：降结肠溃疡型中分化腺癌，侵犯浆膜下脂肪，伴神经侵犯，淋巴结15/19，部分至结外脂肪伴癌结节形成，肠壁淋巴结5/9，肠系膜淋巴结10/10。pT4bN2Mx，IIIC 期 。 2017 年 5 月 -2017 年 9 月 行XELOX 方案辅助化疗。2017年9月发现肝多发转移，二代基因检测为全野生型。2017 年10 月开始行一线FOLFIRI+西妥昔单抗方案治疗，q14d。化疗期间II 级恶心，无呕吐，I度骨髓抑制，用升白针后恢复正常。

2018年1月22日就诊。患者一线治疗第5周期第9 天。症见：恶心，无呕吐，纳差，乏力4 分（10 分制），日2-3 次，手足尖麻木。入睡困难，夜尿5-6 次。体重稳定。舌暗红，少苔，舌边有瘀斑，脉弦细数。KPS 为80 分。中医辨证为脾肾亏虚，痰瘀内结，治以健脾补肾序贯法。

处方一：六君安胃方加减。

姜半夏10 g，陈皮10 g，太子参30 g，茯苓10 g，炒白术10 g，炙甘草6 g，焦三仙各10 g，炒谷芽10 g，补骨脂10 g，菟丝子10 g，黄连3 g，黄芩3 g，葛根6 g，车前子6 g。

用法：化疗前1天-第6天口服，每日1剂，水煎，早晚分服。

处方二：芪菟二至方合六君安胃方加减。

女贞子10 g，墨旱莲10 g，补骨脂10 g，菟丝子10 g，当归10 g，生黄芪15 g，姜半夏10 g，陈皮10 g，太子参 30 g，茯苓 10 g，炒白术 10 g，炙甘草 6 g，焦三仙各10 g，炒谷芽10 g，白芍12 g，桂枝6 g，酸枣仁15 g。

用法：化疗第7天-第13天口服。每日1剂，水煎，早晚分服。

处方三：感冒方5剂备用。

用法：感冒时每日1 剂，水煎，早晚分服。感冒期间只服感冒方，停用其他中药。

在中医健脾补肾序贯法的支持下，患者顺利完成10 周期 FOLFIRI+ 西妥昔单抗一线方案，2018 年 4 月西医评效为SD，以卡培他滨+西妥昔单抗维持治疗。2019年7月肝转移瘤明显增大，开始行FOLFIRI+贝伐珠单抗二线治疗，期间继续配合中医健脾补肾序贯法，减轻化疗副反应，感冒时停用扶正中药，单服感冒方，4-5 天感冒能好转。至 2019 年 11 月 7 日复诊时，患者IV 期生存时间26 个月，已行5 周期二线方案，体重稳定。

按：患者肝脏多发转移，无转化治疗机会，肿瘤原发部位左半肠，基因全野生型，中医治疗近期目标是减轻化疗毒副作用，提高化疗耐受度，控制肿瘤进展，远期目标是延长生存期。患者经辅助化疗和一线化疗，就诊时出现乏力、I 度骨髓抑制、夜尿频等肾亏表现，考虑到化疗第1周脾胃不和易出现食欲差、恶心呕吐等消化道副反应，过度补肾反而滋腻碍胃加重不适症状，故处方一在六君安胃方基础上只加两味补骨脂、菟丝子温肾补髓；FOLFIRI方案中伊立替康易致腹泻，处方加用葛根、黄芩、黄连、车前子清热利湿升阳止泻；手足尖麻木，用桂枝、白芍温经止痛。患者在化疗期间协同中医健脾补肾序贯法治疗，顺利完成既定一线治疗方案，病情曾一度稳定。疾病进展后继续二线治疗，对化疗表现出较高的耐受度，预计生存期将超过30个月。

4 总结

中医健脾补肾序贯法可明显减轻化疗毒副作用，帮助患者顺利、按时地完成化疗，可能提高化疗完成率，提高患者的近期、远期疗效[15]，故有较大的临床意义。为进一步证实其疗效并探讨其机制，杨宇飞教授团队提出多中心双盲随机对照试验的申请，意在提供高级别循证医学证据。该申请已获得2017 年国家科技部重大专项立项资助。我们期待此研究结果，相信在不久的将来，会有可喜的数据并且会使更多患者从中获益，产生更好的社会效益。