中医药防治小儿原发性肾病综合征复发的研究进展

文丹凤，张云新，孙香娟

（成都中医药大学附属医院，四川 成都）

0 引言

小儿原发性肾病综合征（PNS）是一种常见的儿科肾脏疾病，是由多种原因导致肾小球基底膜通透性增高，大量蛋白从尿中丢失的临床综合征，临床以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、水肿为主要表现。目前激素乃一线用药，强调足量足疗程使用。在激素的长时使用过程中易出现激素副作用，激素耐药，病情反复或复发。流行病学证实80%～90%的PNS患儿初始激素治疗可获得完全缓解，其中10%～20%不复发，10%～20%为非频复发，40%～50%为频复发[2]；对于反复复发患儿，加用免疫抑制后部分患儿效果仍不理想。现有研究证实采用中西医结合治疗可大幅度降低复发率，改善疾病预后。可见中医药防治PNS有其独特优势。

1 PNS复发相关因素及危害

大量临床研究显示复发与感染、初发病情严重程度、缓解所需天数、疗程、初发年龄、高凝、免疫球蛋白降低、严重高胆固醇血症、病理分型、激素不规范使用等因素有关。一致认为复发首要原因是感染，其次是激素治疗不规范（疗程和剂量）、持续的高凝状态、易感体质及精神饮食等。研究发现上呼吸道感染最多见[3]。杨琴回顾性研究65例INS复发病例，发现复发与初发病情严重程度、感染、初发年龄、家属知晓率等相关。提出感染（73.8%）是引起复发的主要因素[4]。刘秀云对64例复发小儿原发性肾病综合征进行研究，发现复发因素中上呼吸道感染（46.87%）占比较高[5]。颜思璐等回顾性分析77例NS患儿，其中55例复发，回归分析得出反复感染、缓解所需天数和疗程为复发的高危因素[6]。潘瑞英等对93例PNS患儿回顾性分析，发现复发与感染、高凝、免疫球蛋白降低、严重高胆固醇血症、白蛋白降低密切相关, 与病理分型、激素不规范使用有关。PNS反复及复发，易降低激素敏感度，产生激素依赖或耐药，降低疗效，增加治疗难度，加用免疫抑制剂或细胞毒性药物疗效可能仍不显著，延长治疗时限，更甚者使疾病向不良预后发展。

2 病因病机认识

学者一致认为PNS与肺脾肾三脏功能失司，水、湿、热、瘀互结相关[8]。认为复发乃“先天”之肾与“后天”之脾不足，湿热、湿毒、痰浊、瘀血相互纠结，风邪劳倦诱发[7]。人之水液代谢、水谷精微之输布，赖肺之通调、脾之转输、肾之开阖、三焦与膀胱之气化。陆安康认为脾之不足，久病及肾，王毅容认为肺脾肾三脏不足，水湿内停、蕴久成毒、久病成瘀，湿热毒瘀互结，诱发和加重本病。周自祥认为激素乃阳刚之品，大剂量使用易耗阴，或呈阴虚火旺之证[9]。有研究者认为本病可因虚致实、因实致虚，以虚为主[10]。有学者认识到肾病的高凝状态、高粘滞血症、毛细血管内血小板聚集等病理状态与中医“瘀血“的关系，认为治疗过程中应采用活血化瘀之法。《金匮要略·水气篇》载有“经有血，血不利则为水”，阐明了水血同源辩证关系[11]。有研究者阐释肾病血瘀的病机是：精不化气而化水，水停气阻，气滞血瘀；阳气虚衰，鼓动无力，血行瘀阻；气不摄血，或阴虚生火，灼伤血络，血溢脉外，留而不去，停于脏腑而成瘀；脾肾阳虚，寒凝血滞；病久不愈，深而入络，脉络瘀阻；阴虚津亏，热盛血耗，血液粘稠，流行不畅而致瘀；因虚或长期应用激素，卫外不固，外邪入侵，舍于经络，血涩不通，而成瘀[12]。吴康衡教授认为水毒交攻是难治性PNS重要原因之一[13]。

3 中医药防治

3.1 治则治法

多数研究者认为应扶正固本，兼以治标。治标多采用健脾、宣肺、活血化瘀等法[14]。有研究者认为可采用益气活血，温补肾阳，活血化瘀，健脾利湿，调补肺肾，益肾活血等法[15]。邱彩霞对既往研究做系统评价发现益气活血法具有一定优势[16]。吴康衡教授运用消痰软坚散结法治疗难治性肾病反复复发者[17]。

3.2 证型分类及选方

（1）“虚、实”而论，可分为肺脾两虚、脾虚、脾肾两虚；水湿内困、湿热内蕴、瘀血阻滞。（2）“阴、阳”而论，可分为肝肾阴虚、脾肾阳虚[8]。有研究者认为可分为肺肾气虚，气阴两虚。选方多选用六味地黄丸、当归六黄汤、二至丸、一贯煎、知柏地黄丸[14]。章超、郑健等分为脾虚湿困（四君子+六味地黄丸）、脾肾阳虚(实脾饮+真武汤)，肝肾阴虚（知柏地黄丸），外感偏风寒（越婢加术汤），外感偏风热（银翘散），湿热（五味消毒饮），瘀血（益肾汤）[18]。有学者分型为脾虚湿困（五苓散+五皮饮）、脾肾阳虚（萆薢分清饮）、肝肾阴虚（知柏地黄汤）[19]。张琪运用中满分消汤健脾利水，茯苓利水汤行气利水、疏凿饮子攻逐水饮[10]。张立华用健脾活血利水方治疗PNS疗效明显，药物主要组成有黄芪，党参，炒白术，丹参，茯苓，益母草，川牛膝，白茅根等[25]。常克教授自创新制鲤鱼汤在消除水肿、提升白蛋白水平、减轻蛋白尿、血尿、降低水肿复发率方面有显著优势[33]。常克教授对肝肾阴虚型运用滋阴降火法，自拟新知柏地黄丸（知柏地黄丸+丹皮、女贞子、旱莲草、肉桂、仙鹤草）疗效显著，远期效佳[34]。常克教授对湿热毒型PNS自创敌蛋汤在消除蛋白尿和预防复发方面疗效确切[35]。

3.3 分期运用

有学者认为激素大剂量诱导期，辩证为阴虚湿热，选用知柏地黄丸加减，以期减轻激素副作用；素撤减期，辨证为气阴两虚，选用参芪地黄汤加减，减轻激素撤减后的反跳现象；激素维持阶段，辩证为气虚血瘀，方选四君子汤合桃红四物汤，减少复发率，提高疗效[22]。朱锦善认为急性期以消除水肿、上感等症状为要，方选越婢汤合五苓散，银翘散合导赤散或八正散等[23]。林丽等认为诱导缓解期宜滋补肾阴，佐清虚热；减量期宜补脾滋肾；维持期多表现不同程度的皮质激素撤退综合征，宜温补脾肾，方在减量期基础上加温补肾阳药[24]。有研究表明激素治疗完全或部分缓解后，激素减量过程加用济生肾气丸在减少肾病复发、感染和减轻肾小管损害方面的有一定作用[21]。

3.4 常用药味

从肺肾论治多用黄芪、党参、茯苓、肉桂、附子、泽泻、白术、丹皮、生地、益母草、薏苡仁、山茱萸、白茅根、桑叶、菊花等[14]。盛丽先临证从肺、脾、肾、瘀四方面着手，益肺通阳多用黄芪，配以风药疏表达邪；运脾多用人参、白术、茯苓、陈皮、半夏、苍术、厚朴等，佐以黄连清中焦湿热、佛手疏肝气和胃止痛；填补肾精用熟地、龟板、鳖甲、鹿茸、紫河车等血肉有情之品，平补用萸肉、五味子、菟丝子、枸杞子、补骨脂等温而不燥，性味平和之品；化瘀用丹参、川芎、赤芍、积雪草、马鞭草等改善血液循环[26]。有研究发现黄芪、白术、茯苓、当归、甘草、熟地黄、山药、党参均可调节免疫，黄芪、白术可升白蛋白、山药加快消除尿蛋白和降低胆固醇、党参可增加皮质酮含量，泽泻可利尿降脂[8]。

3.5 中西医结合思维及运用

现代研究证实部分中药对治疗PNS有效，可部分逆转肾病的某些病理过程、缓解症状、促进尿蛋白转阴、消除水肿，改善高凝状态、增强机体免疫力。但单纯使用中药治疗效果不理想，而激素效果显著但是存在激素副作用及疾病易复发的不足，故而把中药与激素联合运用进行研究，疗效显著。中西医结合治疗PNS的思维由此产生。

槐杞黄颗粒作为安全有效的PNS辅助治疗药物，临床运用及相关研究较多。研究发现槐杞黄颗粒可调节免疫，提高抵抗力，减少感染次数，降低复发率。有研究证实槐杞黄颗粒可调节PNS患儿体液及细胞免疫，提高IgA、IgG、CD4+、CD4+/CD8+水平[37]；可提高NK杀伤细胞和T辅助淋巴细胞活性[38]；可通过调脂作用降低IL-6、TNF-α水平[39]。冯仕品等研究发现槐杞黄颗粒联合糖皮质激素治疗PNS可以缩短水肿消退、蛋白尿转阴的时间，增强免疫调节功能、减少感染机会，并在治疗过程中未出现明显不良反应[40]。王军运用槐杞黄颗粒联合泼尼松治疗气阴两虚型PNS可有效缓解临床症状，改善免疫，无不良反应[41]。魏乐运用金贵肾气丸联合槐杞黄颗粒治疗PNS可调节免疫，无不良反应[42]。王文红等运用槐杞黄颗粒联合ACTH药物，发现可减轻长期服用糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用[43]。

近代对雷公藤的研究较多，它能改善肾小球毛细血管通透性，降低尿蛋白、尿红细胞、减轻肾组织病理变化。药理研究揭示：雷公藤可非选择性抑制淋巴细胞，抑制白细胞介素2的产生，抑制胸腺依赖抗原诱发的抗体反应；有抗炎、降低血液粘滞性、纠正纤维蛋白溶解障碍，改善微循环作用。它可通过促进单核一吞噬细胞消除清除沉积于局部的免疫复合物，清除氧自由基和阻断脂质过氧化反应，保护肾脏。但雷公藤有细胞毒样副作用，如胃肠道症状，导致白细胞和血小板减少，生殖器官损害等[8]。

叶红等研究黄芪颗粒证实：黄芪能纠正已经紊乱的免疫功能状态，保护肾上腺皮质功能，从而减少I NS患儿的感染率和复发率[27,28]。郑健研究发现中药肾康灵干预治疗能显著降低 FRNS 患儿尿RBP、α1-MG、NAG 酶的异常增高，证实其可保护肾小管间质功能。相关研究也证实其疗效显著[18,19]。有研究证实肾病Ⅲ号有较好疗效[20]。孙香娟副主任医师研究发现真武汤能改善阿霉素肾病大鼠水钠潴留状态，调节肾脏AQP2和血浆AVP含量[32]。樊均明、李可健等对川芎嗪、补阳还五汤等中西药结合治疗作系统评价，发现中西医结合治疗可增加缓解率，降低复发率[15]。常克教授对120例PNS患儿进行中西医结合治疗研究，发现中西医结合疗效及改善患儿生活质量优于单纯西医治疗组[36]。

3.6 中医防护

从辩证施护，饮食调护，血压稳定方面进行论述，采用膳食指导、针刺、推拿等方式，对症状缓解和预防疾病复发有重要效果。如：针刺足三里、气海、关元、肾俞、命门、涌泉改善眩晕症状；针刺脾俞、胃俞促进钙磷吸收[24]。从肺脾不足预防复发，认为小儿自离开母体后“先天”已定，乃需从“后天”补充，以达“后天”养“先天”。认为从肺脾论治是预防疾病复发的主要方面：一方面防御外邪依靠肺脾的充盛；另一方面，“先天”依靠“后天”的充养[29]。

4 小结

古人有云“上工治未病”，针对激素足量足疗程治疗过程中疾病易于复发的特点，发挥中医药优势，降低复发率、改善预后，提高依从性尤其重要。在疾病发展过程中，把握其病机特点，采取相应治则治法，合理选方用药，可从肺、脾、肾、瘀、痰、湿、毒等方面入手，随证加减，可辅助针灸推拿等。日常护理方面也应注意预防感冒、避免劳累，需合理搭配饮食。综上，核心所在即是以肾病不同时机，辨证施用：1）肾病初发（复发）急性水肿期，急则治标，祛邪为要，外邪诱发，以祛邪利水为主，如越婢汤、银翘散类；劳倦诱发，水湿不运，湿浊内生，治以补虚泄浊利湿，如防己黄芪汤、疏凿饮子类。2）肾病缓解期，以诸不足为显著特点，又久病成瘀，故而成虚实兼夹之证；选方可予萆薢分清饮、知柏地黄汤、益肾汤等。以不变应万变即使把握病机的重要特性。对于处方选药、确定疗效，还需通过大量临床实践及深入的实验研究来验证。