急性格林巴利综合征的诊疗进展

2020-12-27王悦

实用临床医药杂志 2020年3期

王悦

(天津医科大学总医院, 天津, 300052)

急性格林巴利综合征(GBS)是急性迟缓性瘫痪中最为常见的一种类型，开始发作时起病较急，腱反射消失、四肢瘫痪，同时伴蛋白细胞分离[1]。随后Miller Fisher 综合征(MFS)又被报道，该病以眼肌麻痹、共济失调、腱反射减低为三大主症，因为CSF亦出现细胞蛋白分离，被认为是GBS的变异型[2]。最新研究[3]认为, GBS其实包含了一组自身免疫相关的周围神经疾病(PNS)，可以根据分布的部位、病生理机制以及自身抗体的不同，将其进行新的分类。本研究对GBS的临床特点及最新研究进展进行了综述。

1 流行病学和前驱感染

西方国家报道, GBS发病率为每年0.89～1.89例/10万人，发病率随年龄增加而升高(儿童为每年0.6例/10万人，成人为每年2.7例/10万人)[4]。该病的季节差异性尚无定论，但存在地区差异性，某些较高发病率地区可能与某种微生物暴露率过高有关[5], 如曾经出现的空肠弯曲菌(C jejuni)相关的GBS的集中爆发[6], 以及近年来拉丁美洲加勒比海地区寨卡病毒(Zika)感染引起的GBS的爆发[7]。GBS是典型的病毒、细菌感染引发的疾病，起病进展迅速，多为单相病程(<1个月)，但亦有2%～5%的患者出现再次发作，被称作“治疗相关的波动(TRF)”[8]。<5%患者反复多次出现TRF或者临床恶化时程≥8周，则视为急性起病的慢性格林巴利综合征(CIDP)[9], 2/3患者在肢体无力症状出现前4周内有上呼吸道或胃肠道前驱感染史。

目前，已知的GBS最常见的感染菌为C jejuni, 占25%～50%, 以亚洲多见[10]。其他被确定与GBS相关的病原菌包括巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、肺炎支原体、Zika病毒、肝炎E病毒等[11]。前驱感染病毒的特性决定了疾病的临床表型和预后，比如C jejuni感染的患者通常出现纯运动轴索的损害，肢体无力较重，血清抗体反应为GM1和GD1a抗体阳性，这类患者往往预后较差[12]。但是缺乏前驱感染史，并不能排除GBS, 疫苗注射等其他免疫刺激亦可能诱发该病[13]。

2 病生理和免疫机制

根据电生理研究, GBS可分为脱髓鞘型和轴索型，即急性炎性脱髓鞘多发性神经病(AIDP)、急性运动轴索型神经病(AMAN)和急性运动感觉轴索型神经病(AMSAN)。AIDP免疫损伤主要发生在髓鞘和雪旺氏细胞, AMAN的损伤部位主要是神经轴索上的轴膜。两亚型有区域分布差异，欧洲和北美地区脱髓鞘约为90%[14], 中国、日本等亚洲地区轴索型为30%～65%, 可能与前驱期空肠弯曲菌感染有关[15]。急性运动传导阻滞型神经病(AMCBN)是AMAN的轻型，不发展为轴索变性。MFS是GBS中另一常见亚型，东亚地区多见[16]。

AIDP的典型病理改变，即在脊神经根、大小运动感觉纤维等处出现炎性细胞浸润(主要是T细胞和巨噬细胞)和节段性脱髓鞘，通常继发轴索变性。早期抗体结合于雪旺细胞表面激活补体，活化的补体复合物聚集并启动髓鞘囊泡形成，之后巨噬细胞吞噬破坏髓鞘[17]。AMAN的病理改变为，免疫球蛋白G(IgG)和活化的补体结合到运动纤维朗飞结的轴膜上，形成膜攻击复合物，直接造成运动纤维轴突变性，不伴淋巴细胞炎性反应也不伴脱髓鞘改变[18]。

目前越来越多的证据提示, GBS可能更偏向于体液免疫介导的疾病，而非T细胞免疫介导。新的研究模型发现, AMAN是由于神经末梢朗飞结之间暴露在外的轴膜表面糖类分子与前驱感染病原菌的表面脂寡糖(LOS)分子结构相似，从而发生交叉反应，导致抗病原菌的LOS抗体与轴膜上神经节苷脂，如GM1、GM1b和GD1a结合，诱导补体参与，形成膜攻击复合物，募集巨噬细胞介导神经的免疫反应。这种免疫级联反应破坏神经轴膜的完整性，导致可逆性的神经传导阻滞，若破坏严重，则造成广泛性轴索变性，预后较差[19]。MFS也具有相同的机制，只是该病与抗GQ1b抗体相关，该抗体主要聚集于支配眼外肌的运动神经处，易产生眼肌麻痹[20]。与AMAN相比, AIDP的免疫机制的研究仍不甚清楚: 种类更为繁多的病原菌诱导AIDP的发生; 尽管研究发现多种抗神经蛋白或糖脂的自身抗体，但仍未发现明确相关的AIDP特异性抗体标记物; 组织学仍未发现与髓鞘蛋白相关的T细胞或B细胞免疫反应，如P0、P2和PMP22。近年来发现了一些针对朗飞结特定区域的抗体，如神经胶质蛋白、接触蛋白、膜突蛋白、神经束蛋白等，但其在具体致病机制仍在进一步研究中[21]。

3 临床诊断

GBS首发症状是肢体麻木无力、感觉异常、疼痛或其他症状。典型的临床特点是进行性双侧或相对对称性肢体无力，多为远端起病，逐渐累及近段，但也有近段起病者，需要与脊髓病相鉴别。部分患者存在颅神经受累，如MFS出现面肌、眼外肌或球部肌肉无力，也可累及到肢体。患者还可以有感觉、共济失调、自主神经受累的症状或体征，如心律失常、多汗、血压波动或是肠梗阻。部分患者在肢体无力前在脊髓相应节段出现肌肉疼痛或是根痛。患者常在感染后1～2周起病, 12 h内迅速进展, 2～4周达高峰，极少数患者延续到6周。GBS临床表现也可以不典型，包括不对称起病，首发症状可以是严重而广泛的疼痛或孤立的颅神经受累，或是纯感觉性共济失调等症状。患者典型体征为腱反射普遍降低或消失，但也有10%患者正常或反射活跃，因此腱反射正常或活跃也不能排除该病的可能[22]。鉴别诊断较为广泛，大部分急性起病的周围神经病多为GBS, 尚需与脊髓灰质炎、MG、肌病、电解质紊乱、肉毒毒素中毒、急性脊髓病、低钾血症、脚气病、卟啉病、毒性神经病、莱姆病及白喉等病鉴别，如腱反射保留伴肌酶升高，需排除肌病。急性瘫痪伴尿潴留，需排除脊髓疾患[23]。

本病患者行腰穿刺检查主要用来排除感染性病变，如莱姆病，恶性淋巴瘤等。脑脊液蛋白细胞分离在第1周出现率低于50%, 第3周出现率达75%, 因此CSF蛋白正常不能排除GBS。如细胞数显著增加(>50 cells/μL)要考虑脑膜、脊髓及神经根的感染或炎性病变[24]。感染人类免疫缺陷病毒(HIV)和GBS的患者均有淋巴细胞增多。血常规、血糖、电解质、肾功能、肝功能是需要常规检查以排除其他疾病，病原菌的筛查可以提供流行病学信息，抗神经节苷脂抗体可以帮助诊断，但阴性结果不能排除此病。

神经传导研究(NCS)可以帮助GBS患者确定神经损伤存在与否、损伤类型(AIDP或AMAN)及其严重程度, NCS异常在肢体无力症状出现后2周最为明显。为提高准确性，至少4条运动神经, 3条感觉神经, F波和H反射均应检查。NCS出现运动神经潜伏期延长，神经传导速度减慢, F波潜伏期延长，波形离散和传导阻滞提示AIDP, 腓肠感觉神经动作电位常常保留。NCS出现运动和(或)感觉神经波幅减低提示AMAN或AMASN。少部分AMAN患者病程中可能出现短暂的传导阻滞但很快恢复，开始时不易区分AIDP或是AMAN, 此时即需要后续复查NCS来进行鉴别[25-26]。

4 病程和预后

不同患者疾病严重程度和病程不尽相同，可以是轻微无力快速恢复，亦有可能是四肢瘫伴辅助通气，数月甚至更长时间没有好转迹象。约2/3患者高峰期时不能独自行走。20%病情严重患者起病后6个月不能行走[22]。大部分恢复期为1年，少部分患者发病后3年仍有进一步恢复的可能性。25%患者出现呼吸困难, 60%插管患者出现常见并发症，包括肺炎、败血症、肺栓塞、胃肠出血等。该病致死率为3%～7%, 患者可能死于通气不足、肺部合并症或自主神经功能紊乱导致的致死性心律失常[27]。目前有2项临床评分系统帮助判断患者预后: Erasmus GBS 结局评分(EGOS)是基于年龄、前驱感染史、无力程度预测患者在发病后6个月是否可以独立行走[28]; 另一项Erasmus GBS呼吸衰竭量表(EGRIS)用来预测患者呼吸功能不全的情况[29]。MFS起病6个月后大部分患者的恢复均能接近正常水平。

5 治疗

5.1 一般治疗

所有患者均应住院治疗，有条件者在重症监护室进行持续的心脏和呼吸监测，直到病情不再进展。症状较轻可以独立行走的患者除了治疗外，不需要其他治疗。GBS患者如出现病情进展迅速，颈肌无力以及面神经受累等症状常提示患者进行机械通气的可能性增加30。若符合以下至少1个主要标准或2个次要标准时，均需要进行机械通气：主要标准是高二氧化碳血症(动脉血二氧化碳分压>48 mmHg), 缺氧(不吸氧情况下动脉氧分压<56 mmHg), 肺活量小于15 mL/kg; 次要标准为非有效咳嗽、吞咽功能障碍、肺膨胀不全[31]。早期进行吞咽功能的评估将能尽早明确患者是否有必要使用吸引器和鼻导管置管。消化道选择性抗菌治疗能够缩短患者机械通气的时间。约有20%GBS患者发生严重以及致命性的自主神经功能紊乱，如心律不齐、高血压、低血压等。在严重的心动过缓发生之前，可能会出现舒张压的明显波动，心动过缓甚至可以导致心脏停搏，需要使用临时心脏起搏器。卧床患者应预防性应用皮下肝素和弹力袜以防止深静脉血栓形成。其他可能的合并症包括尿潴留和便秘，可以使用导尿术和缓泻药。

研究[32]发现, 1/3的GBS患者肢体无力出现前曾有疼痛症状，可能是感觉异常，也可能是肌肉、神经根、关节、脊膜引起的疼痛。2/3患者为急性期疼痛, 1/3在1年后出现疼痛。对这类患者，阿片类药物、加巴喷丁、卡马西平是有效的。GBS可累及中枢神经系统，一项研究[33]发现, 1/3患者有生动的梦境，幻觉或者精神异常。这些改变可能出现在疾病进展期或平台期，随着患者病情逐渐好转而慢慢消失。

5.2 免疫治疗

GBS的免疫治疗，不管是血浆置换还是丙种球蛋白(丙球)治疗，原则上越早越好。血浆置换可以非特异的清除抗体和补体，减轻神经损伤，促进康复。经验性治疗方案是2周内进行5次血浆置换，总共置换5个血浆容量。研究报道，卧床瘫痪的GBS患者起病后2周内使用静脉免疫丙球，效果与血浆置换相当。丙球具有中和病原性抗体，抑制抗自身抗体介导的补体活化，从而减少神经损伤，加快病情恢复的作用。因为静脉免疫丙球使用较为方便而有效，很多医疗中心都已用丙球取代血浆置换。根据标准治疗方案，静脉免疫丙球5 d内总剂量为2 g/kg[34]。一项研究表明，病情较重且对丙球反应不好的患者给予第2个疗程后能从中获益，这个报道仍需要经过全球炎症性神经病协会讨论评估。

有6%～10%的TRF患者可能会获益于免疫治疗，因此尽管缺乏循证医学证据但仍建议临床上予以反复足疗程静注丙球治疗[35]。血浆置换后给予静注丙球，与单纯血浆置换或丙球治疗无明显差异。强的松或是甲强龙都不能显著改变病程，对长期预后也无影响。一项研究显示，丙球联合甲强龙治疗与单用丙球治疗比较无显著差异[36]。对于MFS的治疗，一项回顾性研究[12]分析发现，丙球较血浆置换能够加快眼球麻痹或共济失调症状的改善，但是恢复至正常的病程无显著差异。