中性粒细胞与淋巴细胞比值与高血压患者靶器官损坏的研究现状

余豹，李琳

（1.青海大学，青海 西宁；2.青海大学附属医院心血管内科，青海 西宁）

0 引言

高血压是常见的疾病之一，以原发性居多。据最新流行病学调查显示我国居民的知晓率较以前有提升，但在治疗率、控制率上面仍然不佳[1]。众所周知，如血压控制不佳，其常常伴随心脏、脑、肾脏、视网膜等器官的功能性及器质性的改变以及脂质及代谢的紊乱。有数据表明2010年我国因高血压死亡共204.3 万人，占全部死亡的24.6%，占慢性病死亡的29.1%。在所有心血管病死亡中，64.0%是由高血压造成的[2]。大量数据表明，高血压患者的靶器官损坏和心脑血管意外与炎症有关。NLR 是白细胞的两个亚型 (中性粒细胞和淋巴细胞) 计数之比，可作为机体炎症反应和氧化应激反应的炎症标志物。其中，中性粒细胞可以反映人体的炎症状况，通过增强促进氧化剂和凝血因子的释放，从而导血管内皮损伤和血小板聚集。现对NLR 与高血压患者靶器官损坏的研究现状进行概述。

1 NLR 与冠心病

冠心病是由多种机制共同导致冠状动脉狭窄或阻塞，所致心肌缺氧、缺血。动脉粥样硬化作为其中的重要机制之一，炎症参与动脉粥样硬化，并作为核心因素。动物模型表明，动脉粥样硬化斑块中，活化的巨噬细胞产生趋化因子，最终导致中性粒细胞迁移至病变部位[3-6]。体外实验表明，随后中性粒细胞通过内皮层的迁移可由氧化低密度脂蛋白(oxLDL)介导，通过增加内皮收缩和上调细胞内粘附分子-1(ICAM-1)[7]。另一项研究表明，中性粒细胞的消耗减少动脉粥样硬化的形成，可能是通过减少斑块内的凋亡和炎症[6]。然而，中性粒细胞及其介质同样也会出现在动脉粥样硬化的患者之中[8]。机体进入病变状态，中性粒细胞释放颗粒蛋白：CAMP 和AZU1 刺激炎症单核细胞的集聚[9]。AZU1 先沉积在内皮细胞上，并触发单核细胞阻滞和内皮粘附分子的上调。基质金属蛋白酶8 破坏胶原，因此与斑块不稳定有关[10,11]。髓过氧化物酶催化过氧化氢转化为次氯酸，进而将胺氧化成有毒的氯胺，从而改变脂蛋白的功能[12]。除了颗粒蛋白外，中性粒细胞释放ROS，可激活内皮细胞，吸收额外的中性粒细胞，氧化LDL，并导致斑块易破裂[13]。在动脉粥样硬化中，中性粒细胞很容易发生凋亡，从而释放出一种多肽混合物，增加单核或巨噬细胞向病变的迁移，以吞噬凋亡细胞。血栓形成过程中，中性粒细胞也起到重要作用[14]。在激光诱导的内皮损伤的小鼠实验中，已经表明中性粒细胞是最先到达损伤部位，甚至比血小板更早[15]。值得注意的是，抑制中性粒细胞与损伤部位内皮的结合可减少了组织因子（TF或 FIII）的存在，组织因子是外源性凝血级联反应的主要启动因子。进而可降低凝血级联、纤维蛋白生成和血小板活化的最终产物。此外，中性粒细胞衍生蛋白酶组织蛋白酶G 和弹性蛋白酶降解组织因子途径抑制剂(TFPI)，是TF 的主要抑制剂，从而促进凝血[16]。此外，中性粒细胞能够通过产生ROS 来激活血小板。因此，中性粒细胞在细胞聚集、迁移、斑块的不稳定性及血栓形成中起重要参与者。

如上所述，中性粒细胞促进动脉粥样硬化血栓形成的过程，进而可能增加导致急性心肌梗死。已有数据表明，高NLR 与心血管疾病的发病，病变程度以及预后的相关度不断提升。Sun 等[17]人的研究结果表明：入院时NLR升高是80岁以上住院高血压患者90 天内死亡的独立预测因素。随着NLR 增加，死亡的发生率增加（第三分位数：RR=9.646，P=0.041，第四分位数：RR=16.451，P=0.007）。ROC分析发现入院NLR 高于2.97 可预测死亡率，灵敏度92.6%，特异性为52.5%（AUC=0.714，P=0.00）。在发生严重的冠状动脉闭塞后，同时伴有心肌缺血及胸痛的表现的3 到6 小时内，早期再灌注是治疗的标准。但是再灌注也损坏心肌，增大梗死面积。Litt 等人通过对全血中，中性粒细胞缺少的缺血心肌进行再灌注，发现无中性粒细胞的再灌注可减少梗死面积，继而确定中性粒细胞是再灌注损伤的关键介质[18]。但在实际中，如果再灌注，死亡或受损的心肌以及受损的细胞外基质释放信号，吸引和激活中性粒细胞。最初，这有助于心肌修复，因为中性粒细胞吞噬坏死组织，并使单核细胞进一步降解受损组织。被激活的中性粒细胞释放的脱颗粒蛋白和活性氧也会破坏完整的细胞和细胞外基质，激活内皮细胞，趋化更多的中性粒细胞，进而可能增大梗死面积[19]。此外，中性粒细胞介导的单核细胞的趋化被认为是有害的，因为有研究表明心肌梗死后单核细胞的聚集增加使小鼠动脉粥样硬化加速。Ayca 等研究表明，STEMI 患者的支架血栓形成与NLR 成正相关。NLR＞4.8 对于预测支架血栓形成的敏感度和特异性分别为56%和68%，NLR＞4.9，对于预测院内死亡率的敏感性和特异性分别为70%和65%[20]。在186例稳定型心绞痛患者的研究中，NLR＞2.7 与高SYNTAX评分相关。与SYNTAX 评分一样，GENSINI 评分用于评估CAD 的复杂性和严重程度[21]。在2967例CAD 和非571例CAD 患者中，NLR 被证实是高Gensini 评分的预测因子；NLR＞2.04 可高度预测CAD 的存在（OR：1.18,95%CL1.09-1.27,P=0.009）[22]。因此，NLR 可能对于单一指标而言，更具有意义，但对于临床诊断及治疗预测，其仍需要大样本的数据去收集及分析。

2 NLR 与心律失常

炎症和氧化应激导致心律失常，已被大部分学者所认同。而心房颤动（AF）作为心律失常的常见之一，其有严重的并发症，如卒中等。Bruins 等人首次发现心房纤颤与体外循环手术的关系。他们发现炎症标志物(白细胞介素-6 和c 反应蛋白) 的峰值与术后房颤的发生有关[23]。Gibson 等人证明术前和术后NLR 升高均与术后房颤相关[24]。在单纯性房颤患者的组织学基质中，可见心房的炎症改变，从而强调了炎症在房颤中的作用[25]。最近对2766例患者的11 项研究的荟萃分析表明，NLR是房颤的一个强有力的预测因子[26]。Berkovitch 等对21118 名无房颤进行为期7.5±5年的随访中，首次年度随访时计算其血清NLR，并分为低NLR（NLR＜2.83）和高NLR（NLR ≥2.83），经过校正COX 回归分析表明，NLR 每增加1个单位，首次发生AF 事件的风险显著增加14%（95%CL[1.06-1.23]，P＜0.001），死 亡 风 险 增 加20%[27]。NLR 升高与低温消融后房颤复发率增加之间的关系最近也有报道。NLR ≥5.6 强烈预测射频消融后房颤的复发[28]。然而，NLR 未能预测电复律成功后房颤的复发[29]。在一项回顾性研究中，Chatterjee[30]等人的研究表明，在接受经皮冠状动脉介入治疗的病人中，术前白细胞计数升高、中性粒细胞增多和NLR 升高是室性心律失常的重要预测因素。

3 NLR 与脑卒中

急性缺血性中风(AIS)会导致局部脑损伤，从而激活大脑和周围的免疫细胞，炎症反应涉及 AIS 的所有阶段。缺血组织释放趋化因子和细胞因子，并趋化外周循环白细胞[31]。在白细胞中，发现中性粒细胞是一种重要的介质并加剧缺血性脑损伤[32]。早期中性白细胞增多已被确定与较大的梗死体积和卒中严重程度增加相关[33]。淋巴细胞也浸润缺血组织并介导炎症反应。一些研究者已经证明，较低的淋巴细胞计数与 3个月时功能结局较差相关[34]。最近，NLR 显示可预测 AIS 患者的短期结局。在临床模型，中性粒细胞一直被认为是有害的。在临床前模型中，在诱导大脑中动脉阻塞前抑制或耗尽中性粒细胞可减少梗死体积并改善功能预后[35]。24 小时内增加的中性粒细胞计数与更大的梗死体积和更差的功能预后相关。根据临床和临床前模型的数据，几项临床试验评价了 AIS ，使用抑制中性粒细胞向大脑迁移的化合物，但所有这些试验均未显示 AIS 结局的改善。此外，一些研究已显示不良事件增加，包括感染和出血转化率增加。临床试验中的一个潜在缺陷是忽视相对于卒中发作的给药时间[36-38]。中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)已被广泛报道为AIS 的预后生物标志物，在AIS 后，NLR 与梗死体积增加和相关功能减退相关。Ashley 等研究表明，在急性脑卒中后48-72小时内，相对于淋巴细胞计数较高，中性粒细胞计数较低应被认为是一个有利的卒中预后的预测因子。相反，在急性脑卒中后48-72 小时，相对于低淋巴细胞计数，高中性粒细胞计数应该被认为是一个较差的卒中预后的预测因子。在AIS 术后48-72 小时内，中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)被认为是预测预后的最强指标。结局不良组的 NLR（8.68±0.93）显著高于结局良好组（4.5±0.51，P=0.009）和对照组（4.33±0.66，P＜0.001）。48-72 小时NLR ≥4.58 的患者出现不良结局的可能性是NLR＜4.58的AIS 患者的5.58 倍。有研究表明，当评价 AIS 患者作为血管内治疗的候选者时，NLR（一种容易获得的生物标志物）可能是风险分层的临床有用指标[39]。对116例患者进行研究，平均基线NIHSS 评分为17，90 天mRS 评分为4。在控制年龄、IVtPA 治疗和血管再通后，NLR 与mRS 之间存在显著相关性 (P= 0.02)。NLR ≥5.9，可预测90 天时的不良结局和死亡[40]。针对其危险因素及不良结果的研究, 不同的研究结果尚未完全统一, 需要大样本数据去进一步证实。

4 NLR 与肾功能不全

肾血管病变的程度与高血压程度及病变密切相关。炎症引起肾血流动力学的改变，这种改变可以持续数小时甚至数年[41]。虽然在慢性肾脏病的所有阶段都可以看到免疫系统的足迹，但其确切的潜在机制尚不清楚。炎症是由免疫细胞在损伤部位的浸润和积聚引起的，可导致可溶性介质或细胞因子对局部细胞应激的释放[42]。炎症介质与肾功能不全的相关性取决于炎症的持续性、病理状态和炎症部位。持续的无菌性炎症与肌纤维母细胞、肥大细胞、巨噬细胞等促纤维化细胞的积累有关，最终导致细胞外基质和肾纤维化的产生。组织损伤导致DAMP分子释放，可能激活TLRs，从而放大炎症过程和组织重塑。研究表明，通过刺激促炎介质的产生，研究表明 TLR-2 和 TLR-4 在炎症和纤维化发展中的重要性，通过刺激促炎介质的生成，如 IL-8、TNFα。NLRP-3 炎性小体可识别肾脏疾病中的ROS、尿酸、ATP、核酸和细胞外基质成分等报警信号。在这种情况下，肾脏炎症最终导致肾血流量和清除率下降。另一方面，GFR 的降低会导致尿毒症毒素的积累，这些毒素会通过产生晚期糖基化末端(AGEs)影响免疫系统，而晚期糖基化末端是一种非酶化的糖基化和氧化蛋白，与糖尿病相关的并发症有关。AGEs 可显著降低肾脏清除能力，并通过增加氧化应激促进炎症反应。了解炎症介质在肾脏血流动力学功能中的作用有助于设计这些患者的治疗方案[43]。有研究表明在炎症状态下，白细胞造血功能的改变诱导造血干细胞产生骨髓偏倚祖细胞，导致粒细胞生成增加，淋巴细胞生成减少。在慢性炎症中，硫酸吲哚酚可能导致骨髓中白细胞造血过程的异常和NLR 升高。硫酸吲哚酚诱导NLR 升高的另一个可能机制是交感神经系统的激活。在小鼠慢性可变应激条件下，交感神经纤维显示在骨髓中释放多余的去甲肾上腺素，通过 b3-肾上腺素能受体导致中性粒细胞和炎性单核细胞的输出量增加。肾功能是心血管病人NLR 的一个重要决定因素。肾损害引起的NLR 升高是由骨髓造血过程的异常引起的。硫酸吲哚酚在这些过程中起着重要的作用[44]。

5 NLR 与眼底病变

长期的高血压，如果血压控制不达标的情况下，容易使视网膜中央动脉发生细动脉硬化。在眼底检查可见到血管迂曲，动静脉交叉处压痕，严重者可有视盘水肿等。视网膜动脉发生硬化，从而可引起视网膜动静脉疾病。在视网膜静脉疾病中，视网膜静脉阻塞(RVO)是仅次于糖尿病视网膜病变的第二大常见疾病，如果不及时治疗，可能会导致严重的眼部并发症，最终导致视力下降[45]。视网膜静脉阻塞涉，根据阻塞的位置，可能表现为视网膜中央静脉阻塞（CRVO）或视网膜分支静脉阻塞（BRVO）。有研究表明，局灶性和全身性炎症通过诱导动脉粥样硬化和全身性高凝状态，在RVO 的发生发展中起作用[46]。NLR被认为是判断全身炎症反应和动脉粥样硬化的预后指标。Dursun 等[47]人研究表明，较高的NLR 与RVO 的发生相关。高NLR 可作为鉴别RVO 风险的指标。NLR 预测RVO 的最佳截断值＞1.89，灵敏度为72.5%，特异度为100%。

6 结语

NLR 对高血压患者的分级和靶器官的损、预后等有重要意义，但是目前NLR 的尚有不全面之处，一些观点仍是有一些分歧，同时如果患者的年龄，是否有感染、肿瘤、使用激素等其他情况，都会使NLR 出现波动；有些研究没有制定标准的方案，造成一些结果出现偏倚，同时NLR 的使用范围也有分歧。近年来，经过广大医务和科研工作者的不懈努力，关于NLR 在高血压患者靶器官损坏的相关文章不断发表，NLR 会将更加适应临床，为临床工作者提供辅助参考，使广大患者受益。