酸枣仁汤临床应用及作用机制研究进展

牛嘉暄，赵英强

（1.天津中医药大学，天津；2.天津中医药大学第二附属医院，天津）

0 引言

酸枣仁汤方首载于汉代张仲景的《金匮要略》，由酸枣仁二升、川芎二两、茯苓二两、知母二两、甘草一两组成，具有养血安神、清热除烦之功。主治肝血不足、虚热内扰之证[1]。方中重用酸枣仁养肝阴，安神明，知母养阴清热，川芎理血梳肝，茯苓宁心安神，甘草清热缓急，调和诸药。研究表明[2-5]，酸枣仁汤具有镇静催眠、保护大脑、改善学习记忆力、改善睡眠时相结构、抗抑郁、抗焦虑等神经药理作用，并能拮抗失眠引起的心肌细胞凋亡及肝损伤。本方实为治疗虚劳肝极之妙方，其价值巨大有待挖掘，特将其近三年来临床应用及实验研究情况做如下总结。

1 临床应用研究

1.1 精神疾病

1.1.1 失眠

常瑞霞[6]将102 例失眠症患者，随机分为对照组和治疗组,各51 例。对照组采用艾司唑仑治疗,治疗组在其基础上加用酸枣仁汤。治疗组总有效率92.16%，明显高于对照组74.51%（P＜0.05），证实应用酸枣仁汤联合艾司唑仑治疗失眠症的效果优于单纯应用艾司唑仑,可显著改善患者睡眠质量,上调血清5-HT、GA-BA 水平。季学丽[7]等人研究证实加味酸枣仁汤治疗肝血亏虚证失眠，疗效显著,有利于改善患者睡眠状态。吴王芳等[8]也证实了加味酸枣仁汤治疗阴虚火旺型失眠患者疗效与艾司唑仑相当，能显著改善睡眠结构,增加熟睡时间无明显不良反应。

1.1.2 焦虑症

张文[9]等选取100 例焦虑性失眠患者,随机分为对照组和研究组(各50 例)。对照组给予地西泮治疗,研究组给予加味酸枣仁汤联合地西泮治疗,疗程4 周，治疗后研究组的总有效率为94.00%,明显高于对照组76.00%(P＜0.05),观察组较对照组能显著降低HAMA 评分、SAS 评分及PSQI 评分，改善血清DA、5-HT 水平及外周血CD4+、CD4+/CD8+、TNF-α 水平。证实加味酸枣仁汤联合地西泮能够明显改善睡眠,减轻焦虑情绪,调节神经递质水平,纠正细胞免疫功能紊乱。季树仙[10]选取96 例患者,随机分为常规组(n=48,单纯黛力新治疗)、结合组(n=48,在黛力新治疗的基础上结合酸枣仁汤加减治疗)。对比两组治疗前后汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分和临床疗效。治疗后两组HAMA 评分均远低于治疗前(P＜0.05),且结合组HAMA 评分远低于常规组(P＜0.05);结合组综合疗效及临床有效率与常规组比较存在统计学差异(P＜0.05)，证实酸枣仁汤加减联合黛力新治疗广泛性焦虑症,明显改善患者焦虑程度。刘巧[11]同样证实了酸枣仁汤加减联合黛力新优于单纯黛力新治疗,并有效改善焦虑症状,疗效确切。

1.1.3 安眠药依赖状态

付桂玲[12]等选取安眠药依赖性失眠症患者96 例,随机分为观察组和对照组,各48 例,观察组采用加味酸枣仁汤治疗,对照组采用艾司唑仑治疗。治疗后观察组的总有效率为89.6%,对照组为64.6%,(P＜0.05)。治疗后观察组匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)评分明显优于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。证实加味酸枣仁汤治疗安眠药依赖性失眠症疗效显著且安全性高。杨晓梅[13]同样证实加味酸枣仁汤治疗安眠药依赖性失眠症患者效果显著,安全性高,值得大力推广。

1.2 心脏疾病

1.2.1 心肌梗死伴抑郁

郭少军[14]等选取心肌梗死伴抑郁症患者98 例,随机分为研究组和对照组，各31 例。对照组应用帕罗西汀治疗,研究组应用酸枣仁汤联合帕罗西汀治疗,评价两组治疗后的不良反应、SDS 评分及心功能指标。结果证实应用酸枣仁汤联合帕罗西汀治疗心肌梗死伴抑郁症疗效显著,可有效改善患者的抑郁情绪、心功能及生活质量,不良反应较少,值得临床推广应用。马丽娜[15]等选择急性心肌梗死合并抑郁症患者96 例，随机分为常规药物治疗组和酸枣仁汤联合常规药物治疗组各48 例，分别在治疗前后1 个月、治疗前后3 个月评价两组患者的心理状态和生活质量、心功能指标、血脂、心律失常及临床心血管事件发生情况。结果显示，酸枣仁汤联合帕罗西汀治疗与单纯应用帕罗西汀相比，患者HAMD-24 评分显著降低，再发生心绞痛、再梗及心衰再住院率均有所降低，心肾功能更大程度得到改善。

1.2.2 冠心病失眠

王传舫[16]选取106 例冠心病失眠患者，随机分为治疗组与对照组，各53 例。对照组患者进行常规西医治疗，治疗组患者则在西医基础治疗的同时使用酸枣仁汤，疗程1 个月。治疗后，治疗组临床总有效率为85.90%明显高于对照组（64.15%），（P＜0.05）；治疗组患者的PSQI、SRSS评分显著低于对照组（P＜0.05）；治疗组患者生存质量优于对照组（P＜0.05）；两组患者心胸隐痛、失眠多梦、倦怠懒言等中医症状均有所改善，治疗组患者中医症状积分较对照组患者明显降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。证实酸枣仁汤可明显改善冠心病患者失眠症状，提高患者生存质量。刘鑫[17]选取370 例冠心病合并失眠患者,随机分为对照组与观察组,各185 例。对照组患者接受常规西医治疗,观察组患者在对照组基础上采用酸枣仁汤加减治疗。对比两组治疗效果及睡眠质量改善情况。治疗后,观察组患者的治疗总有效率95.1%高于对照组的80.5% ,(P＜0.05)；观察组患者的匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI) 评分为(7.63±1.52)分,睡眠状况自评量表(SRSS)评分为(9.32±1.73)分低于对照组的(14.92±2.17)、(16.38±2.09) 分, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。证实冠心病合并失眠患者临床采用酸枣仁汤加减治疗效果显著,可有效改善其睡眠质量,提高生活质量。

1.2.3 心脏神经官能症

心脏神经官能症以心律不齐为典型症状表现，现代医学通常无法明确其病因，只能将其归为心脏神经官能症。该病的发病机制主要为阴虚内热，虚热内扰心神则心悸心烦，阴虚不能纳阳则发为失眠。以酸枣仁汤加减治疗阴虚内热失眠症伴心烦，与治疗心脏神经官能症的概念高度锲合，均为通过滋阴清热达到治疗效果[18]。

1.3 内分泌疾病

1.3.1 围绝经期综合征

女子七七，肾阴亏乏，心阳虚亢，水火共济失调，致使阴阳无法交融，虚阳上扰现心烦不寐之症，导致失眠多梦、盗汗、烦躁、乏力等表现。其本质还在于肝肾阴虚，肝血不足，虚热内扰心神[19]。

吴斐[20]选取90 例更年期失眠症女性，随机分为治疗组与对照组各45 例，对照组给予安定、谷维素治疗，治疗组给予酸枣仁汤合左归丸治疗，疗程4 周，结果显示治疗组较对照组能显著提高愈显率(95.5%，73.4%，P＜0.05)；显著降低更年期失眠患者潮热、盗汗、心烦及乏力各项伴随症状评分及PSQI 评分。不仅可改善患者睡眠质量，且更年期伴随症状明显减轻。夏红梅[21]等将90 例更年期失眠患者随机分为两组,每组45 例。对照组给予口服艾司唑仑片进行治疗,研究组给予口服酸枣仁汤进行治疗。比较两组患者临床治疗效果、治疗前后PSQI 评分及不良反应发生情况。结研究组治疗总有效率为97.78%,高于对照组的77.78%,差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后,研究组睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍评分及总分均明显低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。研究组不良反应发生率为11.11%,低于对照组的57.78%,差异有统计学意义(P＜0.05)。证实更年期失眠患者口服酸枣仁汤可有效改善患者睡眠质量,且安全性较高。

1.3.2 甲亢伴失眠

黎海冰[22]等选取80 例甲状腺功能亢进患者按照随机数表法分为观察组和对照组(各40 例),对照组予以常规西医治疗,观察组在对照组的基础上加用酸枣仁汤与小柴胡汤治疗,观察并比较两组临床疗效及血清指标(TT3、TT4、FT3、FT4、TSH)表达和不良反应发生情况。观察组与对照组治疗总有效率分别为95.00% 和70.00%, 观察组显著高于对照组(P＜0.05);观察组不良反应发生率分别是5.00%和32.50%,显著低于对照组,(P＜0.05)。证实酸枣仁汤合小柴胡汤治疗甲状腺功能亢进显著提高治疗效果且安全性高。张双双[23]选取100 例甲亢失眠患者，随机分成对照组和观察组，各50 例。对照组用舒乐安定片,观察组用酸枣仁汤加减治疗。结果两组PSQI 评分、改进SPIEGEL 评分均较治疗前显著下降(P＜0.05),观察组总有效率96.00%明显高于对照组82.00%,(P＜0.05)。证实酸枣仁汤加减治疗甲亢引起的失眠症疗效较好。

1.4 外伤性癫痫

陆维等[24]等收集外伤性癫痫患者30 例,随机分为试验组(酸枣仁汤+丙戊酸钠,n=15)和对照组(丙戊酸钠,n=15),记录患者一般情况、影像学资料和脑电图资料。治疗9 个月结果显示，酸枣仁汤联合丙戊酸钠抗癫痫较丙戊酸钠单药治疗，患者的外伤性癫痫发病率显著降低；酸枣仁汤联合丙戊酸钠组有效率为93.3%,明显高于VAP 组80%,为临床诊治提供一定的参考意义。

2 动物实验研究

实验证实，酸枣仁汤主要通过其有效成分，酸枣仁总生物碱、酸枣仁皂苷以及酸枣仁总黄酮等来发挥神经药理作用。研究表明，皂苷和黄酮具备良好的镇静催眠作用[23]。作用机理主要包括对单胺类神经递质、炎症细胞因子以及神经营养因子的影响等[25]。

酸枣仁汤通过调节5-HT、GABA 等抑制性神经递质、Glu、NE、DA 等兴奋性神经递质、IL-1β、TNF-α 等细胞因子、Bcl-2、bax 等凋亡基因水平；激活cAMP/PKA-CREB 信号通路；减少GFAP 等胶质细胞活化，改善神经细胞功能来发挥作用[27]。房蕴歌[28]等研究表明酸枣仁汤可通过提升受试动物脑内单胺类神经递质,降低一氧化氮含量,从而改善神经细胞的损伤，来达到抗抑郁失眠、提升学习记忆能力的作用。肖迪[29]等证实酸枣仁汤通过调节睡眠剥夺大鼠海马中5-HT1AR 和5-HT2AR 的表达来改善其睡眠状态,效果与舒乐安定相当。张付民[30-31]等研究表明，酸枣仁汤可能通过调节睡眠剥夺大鼠SCN 中Clock 和Bmal1 及Per1 和Per2 的表达，来改善其睡眠状态。薄文集[32]观察6月龄APP/PS1 双转基因痴呆小鼠有昼夜节律失调表现发现,酸枣仁汤可能通过调节小鼠视交叉上核(SCN)中节律基因Per1、Cry1、Bmal1、Clock mRNA 的表达来改善失眠，所得结论与张付民相似。曹敏玲[33]研究表明酸枣仁汤治疗失眠的机制可能与降低大脑皮质星形胶质细胞GFAP 和P2X7R 蛋白的表达有关。张如意[34]研究发现，酸枣仁汤可以通过调控下丘脑视交叉上核及下丘脑腹外侧视前区系统来调节睡眠觉醒机制,有效改善老年慢性失眠。吴东南[35]等证实酸枣仁汤具有改善睡眠剥夺大鼠学习记忆的作用,其机制可能与其抑制海马中TLR4/NF-κB 信号通路相关。刘克洪[36]等证实]酸枣仁汤可显著减轻抑郁大鼠糖水消耗量及大鼠神经细胞损伤情况,减弱其自主活动,并降低其大脑皮质星形胶质细胞胶质原纤维酸性蛋白GFAP 和缝隙连接蛋白Cx43 的作用表达。田旭升[37]等研究发现，酸枣仁汤上调大鼠抑郁模型海马CaMK Ⅱ基因表达,减少神经元细胞凋亡,可显著改善抑郁模型大鼠的行为活动。

3 小结与展望

本文从现代临床应用、实验研究等角度对当前酸枣仁汤的功效与机制研究进展进行总结。发现现代临床实践中，酸枣仁汤已扩展应用于多种证属血虚热扰者，主要包括失眠、焦虑症、安眠药依赖状态、心肌梗死、心绞痛、心脏神经官能症、围绝经期综合征、甲亢、外伤性癫痫等疾病且疗效显著，不良反应少。药理研究也证实了，酸枣仁汤通过总生物碱、酸枣仁皂苷以及酸枣仁总黄酮等有效成分发挥镇静催眠、保护大脑、改善学习记忆能力、改善睡眠时相结构、抗抑郁、抗焦虑；拮抗失眠导致心肌细胞凋亡及肝损伤等药理作用。然而，尚存在以下不足：（1）古今计量单位的不同，导致现代临床用量始终有待考量，临床用量差异较大。（2）现代学者对于酸枣仁汤抗失眠作用的有效成分及现代药理方面的研究较多，但是其作用机制尚需深入研究。（3）一些临床试验中研究的样本量数量很少，其疗效的可靠性可能受到质疑。因此，如何在总结运用规律的基础上，进一步完善临床用药规范，揭示其在分子生物学水平上的基本作用机理，并未临床合理用药提供依据，为酸枣仁汤联合应用提供广阔前景，是目前我们亟待解决的根本问题。