基于TACE 的综合治疗在原发性肝癌合并门静脉癌栓中的应用

赵玉琪，柴文晓，颜克松，牛树国，谢凡，

（1.甘肃中医药大学 研究生院，甘肃 兰州；2. 甘肃省人民医院 肿瘤介入科，甘肃 兰州）

0 引言

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是我国男、女性人群在癌症相关性死亡中的第二和第三大死因[1]，严重威胁我国国民的健康状况。肝癌的起病较为隐匿，当出现明显症状前来就诊时多已达到了进展期，其中又有44%～62.2%的患者同时伴有门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT），是引起肝癌复发、转移及预后不良的一个重要因素，若不能积极有效的治疗，该类患者的中位生存期仅仅只有2.7 个月[2]。欧美国家将索拉非尼认定为晚期肝癌的标准治疗方案[3]，而我国就其治疗策略仍没有达成共识[4]。目前，TACE 是进展期肝癌的最常用姑息治疗手段，能有效延长患者的存活时间，但其远期疗效仍不大理想[5]。本文就近年来以TACE 为基础的综合治疗在PLC 合并PVTT 中的应用作一综述，希望能对肝癌的临床治疗提供有效参考。

1 PVTT 及分型

PVTT 是肝癌演进过程中的一种危重并发症，形成机制尚不明确，可能与门脉血流的紊乱以及相关分子的生物基础等因素有关。PVTT 的形成不仅可以引起门静脉高压，导致难治性腹水、消化系统出血以及肝衰竭等问题，而且可以促进肿瘤的转移和扩散，导致患者的预后极差[6]。在巴塞罗那的肝癌分期和指南中，PVTT 被认为是晚期肝癌的标志[7]。PVTT 的诊断可以由多种影像学检查方法完成，其诊断要点在于：（1）患者的肝占位性病变，经多学科检查后已明确诊断为肝癌；（2）影像学检查显示有门脉占位，在动、静脉期分别表现为不均匀强化和充盈缺损；（3）与门脉血栓的鉴别，后者常继发于肝硬化、近期脾切除或者累及门脉系统的手术史，且动脉期没有强化。显然，不论是从临床决策的制定方面，还是对肝癌预后的影响方面，PVTT 的发生部位以及累及范围都与之紧密相关。对于PVTT 的分型，我国常采用程氏分型法[8]，即：Ⅰ型，门脉在肝小叶或肝小段部分的受侵；Ⅱ型，门脉在左、右侧支的受侵；Ⅲ型，门脉在主干的受侵；Ⅳ型，肠系膜上静脉或者下腔静脉的受侵。

2 TACE 治疗基础

TACE 是一种超选择性介入技术，通过导管将化疗药、栓塞剂或者载药微球同时注入癌灶的供血血管，不仅阻断了肿瘤的血供，而且能够通过化疗药的缓慢、持续释放，发挥强烈的细胞毒作用，最终得以杀灭癌细胞[9]。由于TACE 可引起肝功能损害甚至衰竭，过去认为它是PVTT 治疗的禁忌症。近期研究[2]表明，随着PVTT 的形成，通常会出现丰富的门脉侧支循环，使肝脏仍接受双重供血，TACE 能够治疗PLC 合并PVTT 的可行性得以加强。Chern 等[10]也指出TACE 应该作为进展期肝癌合并血管侵犯的一线治疗。因此，TACE 已逐步成为进展期不可手术肝癌的首选治疗。然而，TACE 治疗仍然存在很多局限性--栓塞剂并不能完全阻塞为癌灶供血的所有血管，如：微血管网；除此以外，由于肿瘤细胞的缺血、缺氧，将诱发血管内皮生长因子（VEGF）过度的表达，刺激癌组织产生新的血管，促进肿瘤复发和转移[11]。因此，TACE 在临床治疗的独立应用疗效有限，我们需要进一步探讨TACE联合其他治疗手段对PLC 合并PVTT 的治疗效果。

3 基于TACE 的综合治疗

3.1 TACE 联合手术

手术是伴有PVTT Ⅰ/ Ⅱ型且肝功能为A 级的肝癌患者的首选治疗方法，其中以解剖性肝切除（Hepatic resection,HR）联合门静脉取栓作为首选术式。外科手术的优点在于：切除原发灶防止周围血管的持续受侵；降低门脉血管内压力，减轻食管-胃底静脉曲张破裂的风险[12]。然而，由于此类患者常存在不同程度的肝功能损害或细小癌栓所致的肝内及远处播散，常造成手术切除率低而术后复发率高的困境。Peng 等[13]对126 例PLC 合并PVTT 的患者进行了研究，其中63 例患者行HR + TACE 治疗，另外63 例行单纯HR，结果显示HR+TACE 和单纯HR 组的中位生存期分别为13 和9 个月，联合组术后5年内的生存率同样优于单纯HR 组，提示术后行辅助TACE 治疗可以有效降低复发率并且相对延长生存期。由于TACE 能够造成肝功能损害甚至衰竭，会导致手术风险加大，一般不建议外科手术前实施TACE。有META分析[14,15]显示肝癌根治术后行预防性TACE 既可以明显改善患者的无病生存期，而且能够提高生存率，而术前TACE 并不能改善患者的预后。

3.2 TACE 联合热消融

超过5cm 或数目不超过3 个, 最大直径小于3cn 的;2.邻近组织及脏器周围组织及脏器未侵犯，对于癌灶直径小于5cm 或癌结节少于3 个且最大径小于3cm、无脉管系统及邻近组织脏器的侵犯或转移、肝功能为A/B 级的患者，局部消融是外科手术以外的一种重要选择[16]。当温度高达60℃以上时，肿瘤组织将会发生凝固坏死，射频（RFA）和微波(MWA)消融就是广泛应用的热消融术式。TACE 联合热消融的优势在于：(1)TACE 阻断了肝癌的血供，减少了动脉血流所致的“热沉效应”，且肿瘤组织在部分坏死后直径缩小，有利于后期的序贯消融治疗[17,18]；(2)肿瘤细胞在TACE 术后缺血、缺氧，形成水肿，有利于热量传递，增强了肿瘤本身对热的敏感性[18]；(3)热消融的使用可以使TACE 的治疗次数有所减少，有效保护患者的肝功能。Long 等[19]进行了一项MWA 联合TACE 对比单纯TACE 的前瞻性研究，结果显示联合治疗组患者的中位3年生存时长为13.5 个月，1、3年的存活率亦优于单纯TACE 组。热消融术不仅可以快速减轻肿瘤负荷，而且能够促使门脉再通，在一定意义上缓解了肝功能的损害；虽然该治疗手段可以重复使用，但却存在着损伤脉管以及短时间内PVTT 再次复发等缺点，因此，仍需要做大量研究以证实其临床应用的可行性。

3.3 TACE 联合外放射治疗

外放射治疗拥有多种不同的放疗技术，如：3D-CRT、IMRT 及SBRT 等，均以CT 的定位图像为基准进行靶区勾画，都能在增加靶区剂量的同时，最大程度的降低对正常组织脏器的损害，目前常用于不可切除的、有或无PVTT 以及肝功能为A/B 级的肝癌患者[20]。TACE 联合外放射治疗可以达到互补作用：（1）肿瘤在TACE 治疗后的体径减小，外照射野缩小，降低了对正常组织脏器的损害，且TACE 治疗后的碘油沉积同样有利于靶区勾画[21]；（2）癌栓对放疗敏感，PVTT 可因处于稳定状态甚至被降期而使肝功能得以改善，使后续治疗得以实现；（3）肿瘤直径较大、TACE 治疗不能完全栓塞时，放疗可以有效杀灭周边的残存组织。Huo 等[22]对纳入2386 例肝癌患者的22 项研究进行了Meta 分析，结果显示TACE+外放射治疗为患者带来的生存时长及1 至5年的生存率均显著优于TACE 的单独治疗。说明放疗已逐渐成为肝癌的一种有效治疗手段。

3.4 TACE 联合内照射治疗

目前国内外报道的内放疗技术主要包括经肝动脉放射性栓塞术（TARE）和经皮穿刺放射性粒子植入术，我国应用最广泛的就是125I 粒子（条）和或支架植入。125I 粒子可以持续产生低能量的γ 射线，不仅能诱导肿瘤细胞发生凋亡，而且能够改变肿瘤细胞的免疫表型，降低转移的发生率[23]；125I粒子的辐射距离短而半衰期长，既能达到癌组织持续被杀伤的目的，又能避免对正常组织的损伤；粒子直径小，可通过不同的影像学设备巧妙植入，对患者的创伤性小。除此以外，现代医学的进步使125I 粒子与门脉支架的植入融为一体，不仅可以使受阻的门脉主干血流再通，降低门脉压力，而且可以有效固定125I 粒子，极大程度地降低了粒子移位的可能性，既杀灭了肿瘤细胞，同时又抑制了血管的内膜增生，延长了内支架的通畅[24]。相关文献报道[25]指出，门脉支架植入联合125I粒子可显著降低支架的再狭窄率，提高患者的生存率，同时该治疗方法联合TACE 也是安全可行的。Zhang 等[26]也得出了类似结论。然而，类似于外放疗，内放射治疗同样没有统一的剂量标准，而且目前有文献报道的病例数并不多，大多病例也是非随机的，这就需要长期、大量、符合循证的研究来规范我们的治疗。

3.5 TACE 联合靶向治疗

靶向治疗是一种专门针对相关靶点而发挥作用的治疗方法，不仅可以杀灭肿瘤细胞，而且对正常组织及细胞无明显影响。我国专家共识指出索拉非尼和仑伐替尼是目前伴有PVTT 肝癌患者在系统治疗上的的基础用药。就目前广泛使用的索拉非尼而言，是一种具有双重作用的多靶点激酶抑制药，已被美国FDA 批准为不可切除晚期肝癌的首选治疗[12]。尽管如此，它能带给患者的平均生存优势也仅仅只有2.8 个月[27]。TACE 可以引起组织的缺血、缺氧，造成缺氧诱导因子水平上调，增加了VEGF 的表达，导致残存的肿瘤组织得以复发或转移。索拉非尼则通过抑制Raf 激酶和VEGFR-2 等发挥作用，一方面直接抑制癌细胞的生长，另一方面阻断了血管对癌组织的能量供给[28]。因此，TACE 和索拉非尼的结合便可有效提高患者的生存率，达成互补的作用。Zhang 等[28]研究显示TACE+索拉非尼与单纯TACE 治疗相比，可显著增加6 个月至1年的总体生存率，且副作用更小。

4 小结

PLC 合并PVTT 具有潜在的肝内播散及远处转移性，预后极差，被认为是肝癌治疗上的一大瓶颈。越来越多的研究都将注意力集中在了伴有PVTT 肝癌患者的创新和联合治疗上，但目前还未曾有一篇报道明确指出某几种治疗方式的联合应用更具优越性。尽管如此，多学科的综合诊疗必然是肝癌治疗的发展趋势，而患者肝功能的储备和肿瘤及其他个体的情况都将密切关系到决策的制定和患者的预后。本研究仅列举了基于TACE 的综合治疗模式，后续还需要在临床实践与试验中收集更多的证据进行整合分析，归纳总结出对不同个体而言的、能够获益更多的多学科综合诊疗方式。