脑梗死的发病机制研究进展

袁媛，白雪，冯启锋

（西南医科大学附属中医医院，四川 泸州）

1 病因和病理

本病的基本病因是动脉粥样硬化，此外还可见于各种动脉炎，如结核、梅毒、胶原病等；而另一种常见病因是脑血管痉挛，常见于蛛网膜下腔出血后, 亦可见于脑血管造影后。而该病的病理过程实质上是在动脉粥样硬化基础上发生的局部脑组织缺血坏死过程，导致各处脑动脉狭窄或闭塞性病变[3]。

2 临床表现类型及特点

脑梗死的临床表现根据其病变位置可分为几种类型，主要临床表现为头痛、言语不清、意识障碍、偏瘫[4]。

2.1 颈内动脉闭塞综合征

此种类型梗死病变位置在颈内动脉供血区，最显著的特征是Horner 征,而意识障碍出现较少，特殊类型，如急性颈内动脉主干闭塞可产生明显的意识障碍。除此之外，还可出血对侧偏瘫、偏身感觉障碍和偏盲等大脑中动脉或大脑中、前动脉缺血的表现。

2.2 大脑中动脉闭塞综合征

是最常见的类型，也是临床上研究最多的类型。此类综合征有三种主要类型，分别是主干闭塞、皮质支闭塞以及深穿支闭塞，主干闭塞主要特征是会出现对侧中枢性面舌瘫和偏瘫、偏身感觉障碍和同向性偏盲；可伴有不同程度的意识障碍。皮质支闭塞可分为上分支闭塞和下分支闭塞，上分支闭塞可出现必遭对侧偏瘫和感觉缺失，Broca 失语（优势半球）或体象障碍（非优势半球）；下分支闭塞可出现Wernicke 失语、命名性失语和行为障碍等，而无偏瘫。深穿支闭塞主要特征是对侧中枢性上下肢均等性偏瘫，可伴有面舌瘫；对侧偏身感觉障碍，有时可伴有对侧同向性偏瘫；优势半球病变可出现皮质下失语。

2.3 其他还有大脑前动脉闭塞综合征，大脑后动脉闭塞综合征，椎基底动脉闭塞综合征，延髓梗死，基底动脉尖综合征等脑梗死类型，这些类型的脑梗死在临床上也比较多见，值得去更深的研究。

2.4 特殊型

临床上还有一种特殊型的脑梗死，即-分水岭脑梗死。系两支或以上动脉分布区的交界处或同一动脉不同分支分布区的边缘带发生的脑梗死。结合影像检查可分为皮质前型，皮质后型以及皮质下型。主要特征是偏瘫和感觉障碍。在临床上许多患者的临床症状及体征并不符合仅仅是单支脑动脉分布区梗死的典型综合征，而表现为多个临床综合征的组合。需要临床医生结合一定的辅助检查手段，掌握多种脑梗死表现类型，才能为病人做好诊断，以免误诊[4]。

3 发病机制

3.1 动脉粥样硬化

脑梗死最常见的类型是脑血栓形成，动脉粥样硬化是脑血栓形成的主要病因基础，其可导致各处脑动脉狭窄或闭塞性病变，但以大中型管径（≥500μm）的动脉受累为主[5]。动脉粥样硬化患者的缺血性卒中与小栓塞或小动脉疾病有关。而主动脉粥样硬化患者与心动脉栓塞或大动脉粥样硬化患者的梗死类型不同[6]。隐源性卒中和栓塞性卒中也属于脑梗死，其急性治疗与其他卒中亚型没有区别，其病因也在卒中单元中识别[7]。除此之外，脑小血管病（SVD）与大动脉粥样硬化（LAA）患者复发性卒中有关。此外，它可能影响任何复发性卒中的机制，甚至与剂量反应方式[8]。有动脉粥样硬化和无动脉粥样硬化的椎基底动脉剥离术（vbd）相关后路循环缺血性脑卒中（PCS）有不同的表现，应视为不同的动脉疾病[9]。通过进一步对69 例动脉粥样硬化椎基底动脉系统(VBS)梗死患者的脑、动脉系统和心脏进行了宏、微观研究发现了大的动脉粥样硬化血栓性梗死常常与由串联动脉粥样硬化引起的小的有组织梗死同时发生[10]。在对患者进行疾病评分上，闫俊等通过收集临床病例的方法，发现了大脑中动脉粥样硬化重度狭窄或闭塞导致的急性脑梗死侧枝循环可影响急性缺血性卒中病理机制分型及NIHSS 评分[11]。从分子角度上看，Li Z 发现microRNA223 (miR-223)在动脉粥样硬化和缺血性卒中的发生发展中起着重要作用[12]。而且CD147 的rs4919862 SNP 与颈动脉粥样硬化斑块的形成密切相关。Xu B 通过调查TIA 和ACI 患者的血清CD147 水平，以及在动脉粥样硬化斑块中CD147 的表达发现TIA、ACI（急性脑梗死）患者血清CD147 水平明显升高，易感斑块中CD147 含量较迁移斑块明显升高。血清CD147 水平与TIA 发作后卒中风险相关。这些结果共同提示CD147 可能参与TIA、ACI 和CD147 的发展和进展，作为卒中预测的潜在生物标志物[13]。因此，CD147基因的多态性可能与颈动脉粥样硬化斑块的倾向有关[14]。外源性肿瘤坏死因子刺激基因-6（TSG-6）输注和内源性TSG-6 衰减使用中和抗体4 周分别延缓和加速apoe 缺陷小鼠主动脉粥样硬化病变的发展。TSG-6 还能降低巨噬细胞/VSMC 比率(斑块不稳定的标志)，促进动脉粥样斑块中胶原纤维的形成。表明了内源性TSG-6 增强和外源性TSG-6 替代治疗有望成为治疗动脉粥样硬化和相关CAD 的新途径[15]。颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）与大脑中动脉(PI-MCA)搏动指数增高、ARWMC 量表病灶负荷增高和SPECT 异常有关。高CIMT 与CVRF(糖尿病或高血压)之间没有关联被证实。颈内动脉搏动指数(PI-ICA)升高与平均流速(MFV)-MCA 降低、PI-MCA 升高、MRI 白质病变增多有关[16]。在并发症上，脑梗死合并非瓣膜性房颤并发脑动脉狭窄的患者，其高龄、高血压、卒中/TIA 均有增加[17]。从影像学上来看，Homma K 通过分析一例EDMD 患者，入院时神经学检查显示意识障碍及右侧偏瘫。磁共振成像显示左侧岛叶皮质和壳核发生脑梗死，左侧颈内动脉闭塞，血管内治疗后，神经症状有所改善[18]。Shen M 通过前瞻性研究分析了脑中动脉(MCA)斑块特征与深部皮层下梗死特征的相关性,发现了MCA 斑块特征与深皮层下梗死特征相关。磁共振VWI 可为深皮层下梗死的病因学证据提供更多的信息[19]。

3.2 炎症介质

近年来，免疫炎症反应成为脑梗死发病机制的研究重点[20]，白介素-17（IL-17）与脑梗死及其危险因素的发生发展相关,随着缺血部位细胞的凋亡,炎症细胞不断浸润、活化,产生大量的白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17))及其同源因子[21]，IL-17 再通过诱导炎症介质、趋化因子等导致组织器官的炎性损伤,在缺血后期呈现级联瀑布式的炎症反应,进一步加重缺血部位组织的损伤[22]，随着急性脑梗死患者发生神经功能缺损程度的加重，其血清中白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）及肿瘤因子-α（TNF-α）的水平均可逐渐增高[23]。在中老年脑梗死患者研究中，中年高敏C 反应蛋白（CRP）与晚期出现脑梗死或微出血无关。其发现支持了中年全身炎症可能促进老年人慢性微血管病变结构WM 异常发展的假说[24]，Li Y 等作者通过研究了糖皮质激素受体（GR）对成年雄性CD1 小鼠中脑动脉闭塞(MCAO)致局灶性脑缺血模型急性缺血性脑损伤的影响，发现GR siRNA 预处理后的老鼠显著增加了梗死面积，加重了MCAO 诱导的神经行为缺陷[25]。而且α-LA 改善神经结果通过调节小胶质细胞M1/ M2 极化。α-LA 可能的潜在机制介导的抑制NF-κB 激活通过调节p65 磷酸化和核易位[26]。最新研究中，L- 冰片,D-冰片和合成冰片三种冰片对脑缺血损伤具有不同的保护作用。其中L-冰片抗脑缺血作用最明显。其机制极有可能是通过抗凋亡、抗炎症、维持血脑屏障和TJs 的稳定性来全面改善NVU 功能[27]。ADAMTS18 是一种具有血小板反应蛋白(ADAMTSs)的分解素和金属蛋白酶的成员，这些蛋白在发育、血管生成、炎症和凝固过程中发挥着至关重要的作用，此外ADAMTS18 缺乏症加速了fecl3 诱导的小鼠颈动脉血栓形成，加重了术后脑梗死[28]。花萼角素对脑缺血再灌注损伤具有神经保护作用，其作用机制可能与其抗自噬、抗凋亡、抗炎作用有关[29]。Lorenzano S 近期发现了急性缺血性卒中患者血浆f2 -异丙肾上腺素（F2-isoP）浓度升高独立预测IG 和IG 体积的发生。如果在未来进一步研究中得到验证，测量血浆F2-isoP 可能有助于急性缺血性卒中患者的缺血损伤程度和预期进展情况分层[30]。Li X 通过对Sprague-Dawley 大鼠进行脑中远端动脉闭塞（dMCAO）治疗1 小时后，异基因BM-MSCs 通过静脉移植，发现虽然炎症加重，静脉移植骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）在第2 天仍然有利于dMCAO 的恢复。MSCs 的免疫转导作用是短暂的，在第7 天转移到免疫抑制作用。神经营养因子IGF-1 和BDNF 主要来源于移植的BM-MSCs 和宿主小胶质细胞/巨噬细胞，在第2 天至第7 天对治疗有促进作用[31]。在2 型糖尿病脑梗死（T2DM）患者血清b2-GPI/oxLDL 复合物水平升高与脑梗死有关，尤其是腔隙性梗死患者[32]。炎症还可通过介导信号通路发挥作用，miR- 497 通过调节TLR4 和CREB 信号通路减弱了患者的脑梗死[33]。

3.3 血管内皮功能障碍

由于脑血栓形成的好发部位为颈动脉的起始部和虹吸部、大脑中动脉起始部、椎动脉及基底动脉中下段等。当这些部位的血管内膜上的斑块破裂后，血小板和纤维素等血液中有形成分随后黏附、聚集、沉积形成血栓，而血栓脱落形成栓子可阻塞远端动脉导致脑梗死[5]。脑动脉斑块也可造成管腔本身的明显狭窄或闭塞，引起灌注区域内的血液压力下降、血流速度减慢和血液黏度增加，进而产生局部脑区域供血减少或促进局部血栓形成出现脑梗死症状[4]。血小板源性VWF(Plt-VWF)是卒中后内皮细胞和巨核细胞中合成的von Willebrand 因子(vwf)依赖性损伤和血栓后炎症的部分原因。内皮细胞源性VWF(EC-VWF)是介导vwf 依赖性缺血性卒中的主要决定因素，可促进血栓后炎症反应[34]。无原发性疾病的小儿脑梗死患者血清抗磷脂酰胆碱和抗磷脂酰乙醇胺IgG 抗体水平升高，可推测抗磷脂酰胆碱和抗磷脂酰乙醇胺抗体以及抗心磷脂酶抗体也可能是脑梗死的危险因素[35]。Wakayama K 等作者发现血管紧张素II（Ang II）型疫苗对脑缺血具有神经保护和抗氧化作用，通过抗Ang II 型抗体的渗透阻断肾素-血管紧张素系统进入缺血脑损伤。Ang II 肽疫苗是治疗缺血性脑卒中的一种很有前途的方法[36]。而内皮细胞(EC)释放的微泡（EMVs）对星形胶质细胞功能、血脑屏障完整性和局部脑血流减少（CBF）有不同的调节作用，也可作为缺血性卒中新的治疗靶点[37]。Zhang R 通过在MCAO 大鼠模型中评估了神经行为缺陷、PARP-1 活性、血脑屏障(血脑屏障)破坏和神经血管单元缺陷后，发现PARP-1 酶活性在缺血后显著升高。对PARP-1 的抑制显著降低了脑梗死和水肿的程度，改善了神经学评分，减轻了脑缺血对神经血管单元的损伤。说明下调PARP-1 活性有助于通过保护神经血管单元减少缺血性脑损伤[38]。Bennion DM 发现卒中后血管紧张素转换酶2 的激活可能通过与血流无关的Mas 信号通路而产生显著的神经保护作用，说明了以血管紧张素转换酶2/血管紧张素-(1-7)/Mas 轴为靶点的脑卒中治疗可能与内源性卒中诱导的改变协同作用，为他们作为神经保护药物的进一步研究提供了希望[39]。皮质梗死是易损斑块的结果。脑灌注减少导致边界区梗死。这两个因素都与混合型梗死有关。无创诊断方法的发展使我们能够探索颈动脉狭窄急性脑血管综合征的机制，并确定理想的治疗方法[40]。与动脉粥样硬化也有联系，Schunke KJ 发现胶原蛋白注射引起的脑损伤，其程度和变异性与机械MCA 阻断或预形成血栓注射相似;然而，CBF 的改变和血管闭塞的机制更符合临床缺血性卒中。说明了新型的缺血性卒中啮齿动物模型具有与临床动脉粥样硬化血栓性卒中相一致的病理生理学特征，在技术上可行，并产生可重复的脑损伤[41]。

4 总结和展望

脑梗死的发病机制有多种，最主要的原因还是脑血栓的形成，动脉粥样硬化又是脑血栓形成主要病因基础。脑梗死机制认识也比较全面多样，现今脑梗死的研究更偏向于从分子角度着手，特别是通过信号通路作用，以期发现更多的治疗方法，但目前脑梗死发病机制分子研究还不成熟，尚未深入，未来还需要更多的研究试验，待成熟后，再进一步应用于临床上。