肝门部胆管癌的诊治及展望

包巴图，夏医君通讯作者)

(1.内蒙古医科大学, 内蒙古自治区 呼和浩特；2.内蒙古自治区人民医院肝胆外科,内蒙古自治区 呼和浩特)

0 引言

胆管癌是一种罕见的胆道恶性肿瘤，起源于胆管上皮，可累及胆管的任何部分[1]，约占原发性肝细胞癌的10% -15%[2]。从生物学角度讲，胆管癌根据生长部位可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌。后两种亚型以前被归为肝外胆管癌，但现在根据其肿瘤生物学和治疗方式的不同而被认为是不同的实体，肝门部胆管癌是最常见的亚型[3]。研究表明，约60%的胆管癌发生在肝门周围，30%发生在胆管上皮的中间或远端，6%至10%发生在肝内[1]。大体形态学中，胆管癌可分为导管内生长型、导管周围浸润型和肿块形成型。在组织学上，胆管癌大多数是高分化腺癌，而其他组织学如鳞癌、腺鳞癌、透明细胞腺癌、肠型腺癌、小细胞癌、乳头状腺癌、粘液/印戒细胞癌以、淋巴上皮瘤样癌和神经内分泌类型的病例不到10%[4]。

肝门部胆管癌常见于老年人，大多数病例是散发性的，一些导致胆道慢性炎症或胆汁淤积的疾病是公认的危险因素，如原发性硬化性胆管炎、肝硬化、病毒性肝炎、先天性肝纤维化多囊性疾病谱、胆管畸形、肝胆管结石、胆管腺瘤、胆胰交界异常、肝吸虫感染等胆道寄生虫感染，以及使用一些化学物质（如对比剂托洛司特）等[5]。患者通常表现为恶病质、疲劳和黄疸，而这些症状常常反映患者已处于局部晚期或肿瘤已经转移。大约90%的病人有胆道症状，包括最常见的无痛性黄疸，而高达10%的患者会同时患有胆管炎[6]。

在可能的情况下，手术切除是肝门部胆管癌的首选治疗方法，但不幸的是，大多数（80%）的肝门部胆管癌患者都无法切除，有相当比例的切除患者最终死于肿瘤复发[7]。这些患者的自然病史是疾病进展迅速、胆道梗阻恶化和早期死亡[4]。对于不能手术的肿瘤或转移性病例，可以选择姑息性切除和肝移植辅助姑息性放化疗的方法进行治疗[8]。

1 诊断

胆管癌通常表现为体重下降和腹部不适的症状和体征。肝门部胆管癌亚型及其生长方式可能会影响临床表现。影像学及内镜检查有助于确定胆道梗阻的程度，发现有无血管受累的肝实质部分，并评估转移到其他器官的情况。肿瘤标志物可以协助诊断该疾病。在确诊时，大多数患者都已达到不能切除的三期或四期。

1.1 影像学检查

在临床试验中，腹部超声检查常作为确认胆道扩张、排除结石和确定梗阻水平的第一线诊断标准。在晚期病例中，超声检查在确认肿瘤在胆道内的延伸和确认主要血管的侵犯方面发挥着重要作用。但当肿瘤侵犯肝内管或肝门周管时，超声不能完全诊断。彩色多普勒超声可以检测肿瘤引起的胆管狭窄，以及肝动脉和门静脉的压迫和癌栓的形成，有助于评估门静脉侵犯和肝实质受累的情况[9]。

在大多数肝门梗阻的病例中，腹部CT 是观察肿瘤大小、规律和肝萎缩并进行肝容量分析的标准评价技术。采用薄层CT 扫描，观察局部浸润、大叶萎缩、门静脉压迫、局部及远端淋巴结转移、非淋巴结远处转移时，可获得较高的分辨率。连续的横向扫描对于发现胆道梗阻部位大于1cm 的肝内肿瘤以及淋巴结病变非常敏感。CT 也有助于肿瘤分期、术前计划和血管浸润的评估[9][10]。然而，CT 在检测胆管癌的范围方面，尤其是在胆管周围浸润亚型方面，仍然有明显的局限性[11]。

磁共振胰胆管成像（MRCP）是肝门部胆管癌的首选影像学检查方法。其评估局部范围和可切除性的准确率高达95%，与ERCP 相当。然而，其评估血管受累和肝实质侵犯的准确率分别只有67%-73%和75%-80%[12]。在最近的临床试验中，MRCP 是一种有力的诊断研究方法。它还提供了胆管阻塞与否以及肿瘤在胆管内延伸的重要信息。MRCP 和磁共振血管造影的结合可以提供肝门部血管结构受累的情况。与ERCP相比，MRCP 是评价肝门部胆管癌可切除性的一种更先进、更常用的，并且可以确定肿瘤部位以及远处转移的技术[13]。

正电子发射计算机断层显像（Positron emission tomography，PET）是一种非侵入性成像方式，通过检测肿瘤细胞摄取放射性示踪剂18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）来提供功能图像。PET目前被认为是许多恶性肿瘤分期的标准方法[14]。在过去的十年里，集成的PET 和CT 成像系统（PET/CT）已经能够获得较为准确的解剖和功能图像。PET 和PET/CT 对胆管癌的诊断和分期具有重要意义。

1.2 内镜检查

内镜逆行胰胆管造影（ERCP）和内镜超声（Endoscopicultrasound，EUS）仍是最常见的内窥镜诊断工具，内镜检查可协助医生获取肿瘤的组织活检，从而在病理学角度来确诊胆管癌。

由于经常受到肠道气体的干扰，超声检查胆管可能并不总是成功的。EUS 是通过使用放置在内镜上的高频超声探头进行的一种检查。EUS 的优点是可以直接探查胃和十二指肠附近的组织和器官，提高了通过经皮穿刺不易识别的检测能力。在一项对疑似肝门部胆管癌患者的前瞻性研究中，EUS的诊断敏感性以及特异性分别为79%和62%[9]。当影像学表现怀疑胆管癌时，可在EUS 引导下进行细针穿刺活检或经皮穿刺活检。虽然目前对肿瘤播散的风险尚不清楚，但组织学的确认对于诊断和指导包括临床试验在内的治疗至关重要。

导管内超声（IDUS）是在内镜逆行胰胆管造影（ERCP）引导下，将高频超声探头置入胆总管内进行的。恶性胆管狭窄常表现为导管壁低回声浸润，边缘不规则。IDUS 的主要优点是使用方便，因为它可以作为常规ERCP 的一部分进行，而无需胆道括约肌切开或明显延长手术时间。在62 例胆道狭窄患者的前瞻性研究中，IDUS 的诊断敏感性为80-90%，特异性为83%。并且可将ERCP 的准确性从58%提高到83%。但需要注意的是IDUS 最终不提供组织病理学检查，他只作为ERCP 的另一个辅助工具，有助于指导肝门部胆管癌的进一步诊治[15]。

ERCP 和PTC 的标准细胞学刷检具有高度特异性，但不敏感（阳性率不到50%），因此阴性细胞学并不排除恶性肿瘤的可能性[5]。但PTC 比ERCP 更为理想，因为它能更清楚地描述近端胆管的肿瘤受累情况；PTC 也常用于手术切除前的胆管减压，可缓解患者黄疸，用于姑息治疗[16]。ERCP 和PTC都是有创成像技术，不应该作为诊断肝门部胆管癌的首选，操作过程中可导致胆道出血、感染、并发胰腺炎等临床并发症，并且在判断肿瘤侵犯胆道和血管、邻近肝实质的累及、以及局部淋巴结和远处转移等方面均不如 MRCP。

1.3 肿瘤标记物

组织学分析是确诊的必要手段，可为临床治疗提供有价值的信息，对肿瘤的诊断和判断腹膜种植的风险具有重要意义。此外，测量非特异性肿瘤生物标记物的血清水平有助于诊断肝门部胆管癌[17]。在肝门部胆管癌中还没有明确的肿瘤标记物，癌抗原19-9（CA19-9）是一种公认的胆道疾病提示性血清标志物，长期以来被作为单一标志物或与其他标志物联合用于胆道恶性肿瘤的诊断。然而，该标记物的特异性很低，因为不仅在胆管癌中，一些良性肿瘤以及胰腺或胃恶性肿瘤，任何原因引起的严重肝损伤中，其水平均可能增加。这限制了血清CA19-9 作为肝门部胆管癌诊断标志物的应用[13]。尽管CA19-9 的敏感性和特异性较低，但对预测术后预后或筛选患者，特别是易感危险因素的患者，还是具有一定的临床意义。然而目前为止还没有发现肝门部胆管癌的特异性标志物，因此需要不断探索其他新的生物标志物，以期为胆管癌的诊断提供更大的帮助。

2 治疗

2.1 手术治疗

手术切除是目前肝门部胆管癌治愈的唯一方法，术前评估患者的一般情况对于决定是否适合手术非常重要。虽然手术治疗的结果仍在不断努力改善和接受巨大挑战，但在R0 切除的病例中仍有较高的生存率。据报道，肝门部胆管癌术后患者累积总生存率在10-40%之间，其中R0 切除病例的生存率在29-47%之间[18]。手术切除的目标包括肿瘤的完整切除和解除胆道梗阻的姑息性切除。手术的禁忌症包括内科合并症、发生远处转移和一些不能切除的病例[19]。对于不能切除的肝门部胆管癌患者，使用多模式治疗与手术、化疗或放射治疗的单模式治疗相比，观察到中位生存率明显高于任何单一治疗模式[20]。

2.2 化疗及靶向治疗

2.2.1 化疗

对于肝门部胆管癌的最佳辅助治疗尚无明确共识。国家综合癌症网络（NCCN）的指南为肝外胆管癌的辅助治疗提供了一系列选择，包括氟嘧啶化学辐射或氟嘧啶或吉西他滨为主的化疗或这两种方式的组合[2]。化疗耐药的III 期随机对照ABC-02 试验报道，使用吉西他滨/顺铂联合治疗的胆管癌患者比使用吉西他滨单药治疗的患者可延长6 个月的生存期[3]。在一项对493 名患者随机调查研究中，通过结合ABC01/ABC-02 和BT22 研究的患者水平数据，评估顺铂和吉西他滨与单独吉西他滨的疗效，结果表明联合化疗可将癌症进展风险（定义为PFS 事件）降低36%，死亡风险降低35%[21]。在没有任何随机对照研究的情况下，单纯的观察化疗是否需要额外治疗仍存在争议。对于肉眼可见的残留癌，可采用辅助化疗或外照射疗法。当然也需要进一步的随机对照试验来优化与新的靶向药物联合使用的方案[22]。

2.2.2 靶向治疗

虽然细胞毒性化疗仍然是目前治疗初治和难治性不可切除胆管癌的标准用药，但最近发现的驱动肿瘤发展的突变因素为靶向治疗提供了机会。目前，纤维母细胞生长因子受体(FGFR)、异柠檬酸脱氢酶(IDH)、v-Raf 小鼠肉瘤病毒致癌基因B (BRAF)、DNA 损伤修复和HER2 通路的改变显示出了有希望的新治疗途径，以及各种研究显示了靶向酪氨酸激酶抑制剂和/或抗体的临床活性[23]。Robert Monta 等人对189 例肝门部胆管癌患者的国际多中心队列进行了整合基因组分析。基因组分析包括全基因组表达、靶向DNA 序列分析和免疫组化分析。发现KRAS（36.7%）、TP53（34.7%）、ARID1A（14%）和SMAD4（10.7%）是最常见的四类突变，而这每一类的基因组特征为探索病人分层和新的治疗方法提供了理论基础[24]。但就目前而言，传统靶向药物总体上无突破性进展。仍需要随着这个领域的发展，它可能有必要按顺序取样肿瘤的基因组重复进行肿瘤活检或液体活检平台，或两者都有。随着技术的全面发展更经济地研究肿瘤基因组转录组，预期会鉴定出胆管癌患者额外的潜在的治疗靶点和耐药机制的研究。

2.3 内镜治疗

由于恶性肿瘤的晚期或多发性共病，绝大多数患者无法接受手术治疗。内镜下胆道引流术是缓解黄疸和瘙痒的主要姑息治疗方法，已取代经皮或外科胆肠引流术成为一线治疗手段[25][26]。施佩尔等人发表了第一篇前瞻性文章，经皮穿刺引流与内镜下支架置入术的随机对照研究。他们显示，内镜手术的成功率显著提高（81%对61%，P=0.017），30 天死亡率显著降低（15%对33%，P=0.016）[27]。传统上，内镜的作用主要是姑息性治疗的，仅限于梗阻性黄疸患者的胆管引流，然而，新的治疗方案，如光动力疗法（Photodynamic therapy ，PDT)和射频消融术（Radiofrequency ablation，RFA），已经显示出改善患者生存的希望[28]。

2.4 肝移植

对于不可切除或R0 切除不能实现的病人，肝移植或许是一种潜在的治疗方式。既往研究数据表明，初期尝试行肝移植治疗肝门部胆管癌的病人，预后较差、复发率较高，历史上，肝门部胆管癌的肝移植与长期生存率低相关，许多患者的5年生存率低于30%。这些生存率与其他肝病的肝移植相比很低，因此，肝门部胆管癌被许多人认为是移植的禁忌症[29][30]。尽管最初的结果令人失望，但梅奥诊所引入了更严格的移植前方案，包括改进患者的选择标准，以及加入新辅助疗法，现在已经使肝门部胆管癌患者肝移植后5年无复发生存率达到65-70%[18]。然而，临床上还需要进一步的研究来更好地确定纳入标准以及新辅助治疗，以期更好的治疗效果[31]。

3 结语与展望

肝门部胆管癌是一种罕见的胆道恶性肿瘤，对于肿瘤可切除的患者，手术是唯一治愈的机会，但实现R0 切除是至关重要的。不可切除性患者的最佳辅助治疗仍在研究中，使用辅助化疗、局部姑息治疗以及肝移植等方式可改善预后。基因组分析的新进展有助于更好地理解肝门部胆管癌分子改变的前景，未来的研究应继续集中于针对解除管制的信号通路，新的诊断技术和分子靶向治疗的探索，以期对肝门胆管癌的患者进行个性化治疗。随着影像学以及肝胆外科的发展，肝门部胆管癌的诊断和治疗取得了一定的进步，但总体治疗水平及预后还需进一步的规范和提高。