2型糖尿病合并高同型半胱氨酸血症与动脉硬化性脑梗死的关系研究进展

2020-12-27李晓青

实用心脑肺血管病杂志 2020年7期

李晓青

2019年世界糖尿病（diabetes mellitus，DM）成年病例数高达4.63亿，预测到2045年有可能达7亿[1]。国内流行病学调查显示，近30多年来，国内成年人DM患病率明显增加，1980年我国成年人DM患病率为0.67%，而2017年上升至11.2%[2]。脑梗死在T2DM患者中发病率高，是非T2DM人群的2～4倍，已成为T2DM患者致死、致残的主要原因[3]。高同型半胱氨酸血症（Hhcy）与糖尿病、动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）、脑卒中等疾病有着密切的联系。本文对同型半胱氨酸（Hcy）的代谢、T2DM与Hhcy的关系、T2DM合并Hhcy与动脉硬化性脑梗死的关系及相关机制进行综述。

1 Hcy的代谢

甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷转移酶的催化下，与三磷酸腺苷相互作用生成S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM），再去甲基化后生成S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosine homocysteine，SAH），最后脱去腺苷变成Hcy。Hcy代谢途径：（1）Hcy由维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶催化，通过转硫途径转化为半胱氨酸，被用于蛋白质合成或以尿无机硫酸盐的形式排出[4-5]；（2）通过甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶，以甜菜碱作为甲基供体，将Hcy再甲基化成为甲硫氨酸；（3）在甲硫氨酸合酶的作用下，Hcy被催化成甲硫氨酸，其中5-甲基四氢叶酸是底物，维生素B12是该酶的辅酶；（4）在细胞内，Hcy水平受到严格控制[5]，细胞会输出Hcy来维持其最佳细胞内水平，然而，调控Hcy出口的机制尚不完全清楚[6]。在以上代谢过程中的1个或多个环节出现问题均可导致Hcy水平升高，如维生素B12、叶酸缺乏的患者Hcy水平升高。

2 T2DM与Hhcy的关系

一项尼日利亚的横断面研究显示，T2DM组Hcy水平高于对照组，T2DM通过增加胰岛素抵抗、血脂异常和血糖控制不佳而使Hcy水平升高[7]。国内也有数据显示，T2DM患者Hcy水平高于非DM人群[8]。一项纳入了4 011例DM患者和4 303例正常对照个体的荟萃分析表明，Hcy水平升高与DM的发生、发展呈因果关系[9]。近年来关于Hhcy与胰岛素抵抗之间具体机制的研究较多，如下：（1）Hcy通过诱导脂肪细胞和脂肪组织巨噬细胞内的Nod样受体蛋白3炎性小体引发胰岛素抵抗[10]；（2）Hhcy通过诱导内质网应激，激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路以促进促炎细胞因子的产生和促进巨噬细胞浸润，进一步抑制脂肪组织中的胰岛素敏感性[11]；（3）同型半胱氨酸硫代内酯通过氧化应激来干扰胰岛素信号传导，进而导致胰岛素细胞生长和增殖缺陷[12]。叶酸治疗后可降低高脂饮食诱导的肥胖小鼠的Hcy，改善胰岛素抵抗，进而改善血糖波动[13]，这从治疗效果进一步证明了两者的关联。SHAIKH等[14]研究指出，合并有Hhcy的DM患者其糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高，HbA1c水平升高的DM患者其Hhcy发生率也越高，可见，Hhcy与T2DM之间有着密切的关联。

3 T2DM合并Hhcy与AS

急性脑梗死主要类型为TOAST分型中的大动脉粥样硬化性脑梗死，主要的病理基础是AS[15]。颅内外动脉粥样硬化是脑梗死重要的发病机制。在我国，30%～70%缺血性脑卒中患者的发病与颅内血管狭窄有关[16]。颈动脉斑块形成及破裂是急性脑梗死重要病因，也是其致死、致残的重要因素[17]。研究表明，T2DM患者比非DM患者更可能合并颈部血管斑块[18]。Hcy水平与颈部血管斑块的性质及稳定性相关，合并Hhcy患者更有可能合并颈部血管斑块，且更有可能合并不稳定斑块[19]。

AS病因包括血脂异常、DM、Hhcy、高血压等，AS的发病机制复杂，其机制包括脂质浸润学说、平滑肌细胞学说、血栓形成学说等。以下就T2DM合并Hhcy在AS形成的相关机制中所起作用进行讨论。

3.1 T2DM合并Hhcy与血管内皮损伤国内一项关于新诊断的T2DM患者血清Hcy与血管内皮关系的研究采用反应性充血指数（reactive hyperemia index，RHI）评估血管内皮功能，结果显示：血清Hcy水平与RHI呈负相关，Hcy水平越高，T2DM合并Hhcy患者内皮功能较差，T2DM患者甚至是糖耐量异常的患者均可出现血管内皮功能受损[20]。荷兰的一项研究表明，Hcy可增加内皮细胞中的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，诱导组织因子的表达及减弱二肽基肽酶Ⅳ的表达，从而启动血栓的形成[21]。Hcy可诱发血管内皮细胞线粒体功能障碍和内质网应激[22-23]，也可以促进单核细胞趋化蛋白1、血管细胞黏附分子1、E-选择蛋白的表达来促使单核细胞黏附到血管内皮[24]。胰岛素抵抗会导致磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路受损，内皮细胞一氧化氮（NO）合酶表达受损，NO生物利用度下降，可能导致T2DM合并Hhcy患者的内皮功能障碍更严重[25]。在Hhcy和高血糖的联合代谢状态下，血管内皮细胞中内皮素1的合成增多，并且产生线粒体活性氧[26]。另外，Hcy增加羟甲基戊二酰辅酶A的活性，从而增加胆固醇的合成，低密度脂蛋白胆固醇通过增加氧化应激，损伤内皮细胞NO合酶的活性，进而导致血管内皮功能障碍[27]。

3.2 T2DM合并Hhcy与血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）损伤 VSMC的增殖和迁移是进行性血管内膜增厚和动脉壁硬化发展过程中的一些最关键的过程，VSMC损伤在T2DM合并Hhcy患者血管病变的发病机制中起重要作用[28]。具体机制如下：（1）钙化：机体的高糖状态会刺激VSMC中的内质网应激，也会促进成骨细胞分化，进而诱导VSMC钙化[29]；（2）细胞内钙离子水平增加：T2DM患者VSMC中经典瞬时受体Ⅰ型电位通道的表达增加，从而增加细胞内钙离子水平，这会导致血管收缩及功能障碍[30-31]；（3）诱导VSMC迁移和增殖：①诱导增殖：一方面Hcy引起VSMC基因组DNA去甲基化[32]，另一方面，Hcy可使SAH表达下调致使SAM/SAH降低[33]；②Hcy可促进细胞膜穴样内陷1表达，使得磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路被激活，最后诱导VSMC迁移和增殖，促进As的发生[34]。

3.3 T2DM合并Hhcy与凝血功能 T2DM患者体内血栓通透性降低和纤维蛋白原溶解效率降低[35]，这可归因于多种变化，包括：（1）刺激纤维蛋白原激活物抑制剂1和凝血酶激活纤维蛋白溶解抑制剂；（2）增加纤维蛋白原和血小板糖基化；（3）增强凝血酶生成，这与低度全身炎症[36]、高凝状态和增加的中性粒细胞胞外陷阱形成相关[37]。而波兰的一项体外研究结果显示，Hcy可增强蛋白水解和纤维蛋白原溶解过程，从而破坏血管壁[38]。Hcy诱导人血小板内源性活性氧种类生成，这可能导致钙离子的活化，进而导致血小板聚集[39]。可见T2DM、Hhcy均促进血栓形成。

4 T2DM合并Hhcy与脑梗死

多项研究表明，T2DM合并脑梗死患者Hcy水平高于无脑梗死的T2DM患者，且明显高于正常对照组，T2DM及Hhcy均为脑梗死的独立危险因素，血糖控制不佳、Hcy水平升高者脑梗死的发生率越高[40-42]。

T2DM合并急性脑梗死患者神经功能缺损程度比非DM合并急性脑梗死患者严重[43]，且T2DM合并急性脑梗死患者HbA1c水平越高、血糖波动越大，神经功能缺损更严重，患者预后越差[44]。一篇发表在《柳叶刀》的研究显示，排除应激性高血糖的影响后，血糖控制不佳的T2DM患者入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分更高，神经功能缺损更严重，研究者推测这可能与高血糖所致梗死面积扩大、病情恶化，随后导致死亡率增加和神经功能恢复不良相关[45]。在脑梗死的急性期，患者中约有一半会出现高血糖，导致梗死面积扩大、脑梗死初期症状恶化，进而引起死亡率增加和神经功能恢复不良[46]。脑梗死面积的大小与患者血糖水平相关，其可能机制与高血糖导致缺血半暗带挽救减少有关，一项法国巴黎的动物研究显示，高血糖脑梗死组织的缺血半暗带挽救减少，缺血半暗带细胞凋亡增加，脑梗死面积增大[47]。另外，高血糖环境下，缺血性脑组织乳酸酸中毒以及静脉内（IV）溶栓后出血性转化，进而导致更大面积的梗死[48]。

Hcy水平与急性脑梗死患者预后和复发相关，可作为预测急性脑梗死的预后和复发的指标[49-50]。Hcy水平影响急性脑梗死患者病情的严重程度及预后的具体机制尚不明确。有研究提示，Hcy减少内皮中NO的产生，NO减少导致血管收缩，这不仅增加了脑梗死的风险，并且可以破坏急性脑梗死患者脑组织的缺血半暗带，进而恶化其已经发生的脑梗死[51-53]。目前关于T2DM合并Hhcy患者并发急性脑梗死时的神经功能缺损症状与Hcy水平的关系研究国内外暂未开展，还需相关研究提供数据分析。