探讨缺氧与自噬对烧烫伤创面的影响

彭健，王永萍

（贵州中医药大学，贵州 贵阳）

0 引言

烧烫伤（burn and scald）是指人们在生活或工作中被沸水、油烫伤，或者是被火、电、化学药物等灼烧，引起皮肤起泡或深层组织感染、溃烂、形成疤痕，是临床非常多见的疾病[1]。现在医疗界常采用抗生素预防感染和手术修复创面，虽有一定的疗效，但存在创面愈合缓慢、细菌耐药、疤痕明显及人体免疫功能下降等不良反应[2]。所以，加快烧烫伤创面的修复，对防止伤口感染、减轻疤痕形成、促进病人康复非常重要。有相关文献报导烧烫伤愈合过程与创面组织细胞缺氧和自噬因子表达有关[3]。随着对缺氧与自噬的进一步研究，我们会发现缺氧与自噬相关的具体信号通路，并不断深入研究其与烧烫伤创面愈合相关的机制。

1 细胞缺氧与自噬

缺氧是人体器官组织中常见的生理或者病理现象。组织细胞为了应对缺氧危机，形成了一系列的调节机制[4,5]。比如，当人感到缺氧时，细胞就会产生一种激素，刺激机体多生产红细胞，快速恢复供养。缺氧诱导因子-lα(hypoxia-inducible factors, HIF-lα)就是在这种危机状态下产生的，其主要定位于细胞核与胞浆中，有三种亚型，属HIF-lα 生物活性最敏感。当人体氧气充足时，就检测不到这种因子的存在，因为它被当作垃圾分解掉了。在人体缺氧的多种调节途径中，缺氧诱导因子(HIFs)是感应细胞内氧气浓度的最敏感因子。

HIF-1 有非常广泛的靶基因谱,能转录或调控近100 种靶基因。例如，HIF-1α 与自噬的反应程度密切相关，它能激活下游某个靶基因与Beclin1 竞争性结合目标基因，从而释放自噬活性[6]。自噬（autophagy）是细胞更新换代及二次利用的方式。人体细胞生长代谢都能发现自噬现象。在某些特殊情况下，自噬对人体是有利的，反之则有害[7]。人体组织细胞需要一定程度的自噬反应，因为正常的自噬具有清除垃圾和异物的作用，对机体有一定的防御和保护作用。许多疾病与自噬基因的突变相关，自噬机制对一些疾病的发展过程及转归有着直接影响。此外，经过大量的研究发现过度自噬会导致许多类型的细胞死亡。目前科学研究自噬反应最敏感蛋白有Beclin-1 和微管相关蛋白轻链3- Ⅱ（LC3- Ⅱ）[8,9]。Beclin-1 是自噬启动的关键基因[10],LC3- Ⅱ是反映自噬水平高低的重要指标[11]，是检测自噬活性和自噬体形成的标志基因。

2 烧伤创面愈合的影响因素

烧烫伤采用三度四分法分类，损伤程度不同，则愈合时间不同[12]。烧烫伤创面的愈合过程十分复杂，影响因子很多，比如创面细胞严重缺氧，细胞自噬能力下降等等[13]。据相关文献报道，烧伤早期伴随缺氧组织增多，烧伤深度会加深，引发溃烂、感染，肉芽生长困难，瘢痕增多等，严重阻碍创面修复进程。因此在烧烫伤后及时给予干预措施，如用药物纠正烧烫伤创面的缺氧环境，以减轻或防治烧伤创面的加深，对烧伤创面的愈合显得十分重要。

3 烫伤后缺氧与自噬的表达及关系

实验研究表明，缺氧诱导因子-lα（HIF-1α）是细胞感知氧气水平的极其敏感因子，HIF-1α 可促进创面微血管网重建，快速提升血供，启动创面修复机制[14]。HIF-1α 通过改善创面缺血缺氧的内环境，加快创面愈合的步伐[15]。

大量文献报道，缺氧诱导因子-lα（HIF-1α）可以调控下游很多基因，包括最具代表性的自噬蛋白基因[16]。细胞自噬的代表蛋白为LC3-Ⅱ以及Beclin1 蛋白,是自噬的正调节因子[17]。经实验证实，大鼠烫伤后创面组织自噬代表蛋白表达水平开始下降，虽有波动，但一直比正常水平低很多，在此期间，烫伤深度加重。由此推测，Ⅱ度烫伤后创面组织自噬表达水平下降，可能是创面加深的原因之一[18,19]。

在烫伤创面愈合的炎症阶段，细胞的自噬调控具有清除垃圾、病原体，预防感染的作用。相关文献报道，自噬细胞可将病原体清除至体外，进而减弱烧烫伤创面局部的炎症反应，修复受损，促进创面愈合[20]。 烫伤创面愈合中期阶段以细胞增生为主，尤其是血管的新生，其数量直接影响受损修复速度。机体烧伤后历经缺氧及创面供血不足，营养缺乏等外环境，刺激细胞自噬与凋亡[21]。此时自噬的增强可抑制细胞凋亡，有助于血管内皮细胞存活，促进新生血管的形成[22]。自噬还能将异常基质排出，减少增生性瘢痕的产生。

在烧伤创面愈合过程中，及时改善烧烫伤组织缺血缺氧的环境非常重要。烧烫伤创面愈合过程关系到许多细胞的病理生理改变，而血管壁各层细胞的增殖与转化均与自噬有关。HIF-1α 及调控机制可预防烧烫伤增生性瘢痕组织的发生。另外，缺氧诱导因子-lα（HIF-1α）可上调严重烫伤后小鼠心、肝、肺、肾组织LC3 及Beclin-1 表达，损伤内脏细胞[23、24]。前期已有研究证明，在低氧创面组织中，HIF-1α 表达增加，LC3-Ⅱ及Beclin-1 表达较正常皮肤组织明显下降[25-27]。当烧烫伤创面组织缺氧环境得到改善时，细胞缺氧程度减轻，创面组织细胞不需要缺氧诱导因子传递信号，缺氧诱导因子就会被当做垃圾分解掉。此时，缺氧诱导因子减少或消失，细胞自噬却开始活跃。自噬在缺氧发生时可高表达，也可低表达，高表达会加剧缺血和缺氧导致细胞损伤，低表达也不利于细胞存活[28]。由于缺氧诱导的自噬在不同的机制下作用完全不同。因此，准确的调控缺氧信号分子与自噬关键蛋白间的信号通路，使其更有利于烧烫伤创面愈合，是我们今后研究的重点[29,30]。

4 展望

西医在治疗烧烫伤效果方面手段很多，但负面影响也很多。中医药治疗烧烫伤优势显著，目前临床应用最广泛的中药剂型烫伤膏有美宝、京万红等，效果非常好。我国中药品种多，资源丰富，尚有很多可以治疗烧烫伤的中药未开发。一些中药之所以能治疗烧烫伤，是因为这类中药有清热解毒、活血化瘀、镇痛消炎的作用。基于这些理论，前期课题组筛选出油桐花作为研究对象，并证明其对烧烫伤的疗效确切。由于油桐花具有活血祛瘀生新、消炎镇痛的功效，课题组拟研究其改善缺血缺氧环境及促进创面愈合的具体机制，为其开发利用奠定基础。实验证明，改善大鼠烧烫伤创面的组织缺氧环境，可调控细胞的自噬活性，可以减轻组织损伤程度[31]。适当增加大鼠深Ⅱ度烧伤创面中细胞的自噬水平，有利于维持烧伤创面的生态组织的稳定性，对抗受损细胞的凋亡，防止烧伤创面的受损程度进一步加深[32]。本篇综述通过论述缺氧与自噬对烧烫伤创面愈合的影响，分析缺氧诱导因子与细胞自噬的关联，为后期的实验提供研究思路。运用中医基础理论，结合实验数据，开发中药新品种并应用于烧烫伤的临床治疗，是未来要深入探究的方向。