沙库巴曲缬沙坦临床应用前景

刘聪，梁燕敏，常嘉林

（1.承德医学院，河北 承德；2.承德医学院附属沧州市人民医院心内科，河北 沧州）

0 引言

心力衰竭（以下简称心衰）是由于各种原因使心脏结构和（/ 或）功能异常而导致的心室收缩和（/ 或）舒张能力受损，是各种心脏疾病的严重表现或者终末期阶段，主要症状为呼吸困难、疲乏和液体潴留等。按照左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF) 分为射血分数降低的心衰(heart faihtre with reduced ejection fraction，HFrEF)，射 血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF) 和射血分数中间值的心衰(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)。根据心衰发生的时间、速度，分为慢性心衰和急性心衰。2003 年的调查显示，我国35-74 岁人群中心衰的患病率为0.9%，China-HF 研究显示，住院心衰患者的病死率为4.1%。心衰的发生发展与神经内分泌系统过度激活密切相关，心力衰竭时心排血量降低，肾血流量也会随之减低，随即肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone System,RAAS )和交感神经系统(Sympathetic Nervous System,SNS) 被激活，这种过度的增强会导致炎症反应和氧化应激反应活性增加，使心肌肥厚、间质纤维化、心肌细胞凋亡，最终导致心室重构损害[1]。

临床上多采用金三角方案，即血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors,ACEI)/ 血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin Receptor Blockers,ARB)+β 受体阻滞剂+利尿剂治疗心衰，可暂时缓解患者的症状，但长期预后不佳，心衰的5 年生存率约为50%[2]。此方案治疗心衰对神经激素的干预，主要集中在抑制RAAS 和SNS，研究发现利钠肽系统(Natriuretic peptide system,NPS)是心衰时一个潜在的反调节系统，心衰时心室肌细胞分泌的利钠肽可以利钠利水、扩张血管、提高机体环磷酸鸟苷水平、抑制RAAS、抑制心室重构，是心衰时的一种自我保护机制，但心衰发生时其分泌量远不能满足机体所需，故不能充分纠正心衰。保护NPS 通过抑制内源性利钠肽的分解或者补充外源性利钠肽，改善心衰发作时的症状和远期预后。保护NPS 的发现，拓宽了治疗心衰的思路[3]。

1 沙库巴曲缬沙坦治疗心衰的作用机制

沙库巴曲可在肝酶的作用下分解为脑啡呔酶抑制剂。脑啡呔酶是一种内切酶，可水解多种内源性血管活性肽，如利钠肽、血管紧张素、缓激肽等多种肽类，其中包括利钠肽、缓激肽等扩张血管的物质，也包括血管紧张素等缩血管物质。脑啡呔酶是利钠肽降解的关键酶，脑啡呔酶受抑制后，利钠肽降解相应减少，但同时体内血管紧张素等缩血管物质水平的也会升高，由于扩血管和缩血管作用的相互抵消，单纯应用脑啡呔酶抑制剂治疗心衰效果可能欠佳[4]。

后续研究将脑啡呔酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂联合制成的沙库巴曲缬沙坦，沙库巴曲起保护NPS 的作用，缬沙坦为血管紧张素Ⅱ-1 受体阻滞剂，可抑制血管紧张素发挥作用，二者协同，弥补了单纯的沙库巴曲扩血管和缩血管作用抵消的弊端。沙库巴曲缬沙坦通过抑制RAAS 和保护NPS的双重作用改善神经激素平衡，发挥利钠利水、扩张血管、提高机体环磷酸鸟苷水平、降低心脏前后负荷、抑制心肌肥厚及心室重构等作用治疗心衰[5,6]。

2 沙库巴曲缬沙坦临床应用前景

2.1 沙库巴曲缬沙坦与心力衰竭

2.1.1 HFrEF

PARADIGM-HF[7,8]研究是沙库巴曲缬沙坦治疗心衰的重要突破。研究比较了沙库巴曲缬沙坦和依那普利治疗HfrEF患者的疗效，结果沙库巴曲缬沙坦能使心血管死亡风险降低20%，心力衰竭再住院风险降低21%，全因死亡风险降低16%，堪萨斯心肌病问卷评分下降更显著；并且沙库巴曲缬沙坦组不良反应如咳嗽、高钾血症或肾功能异常的发生率，低于依那普利组，有良好的安全性和耐受性。在此项研究中包括中国的353 例患者，中国亚组的分析结果显示在药物的治疗效果和安全性等方面与整体人群结果相似。此项研究结果奠定了沙库巴曲缬沙坦在心衰药物治疗的地位，在《2018 年中国心力衰竭诊断和治疗指南》中推荐对于NYHA 心功能Ⅱ一Ⅲ级、有症状的HFrEF 患者，如可以耐受ACEI/ARB，推荐以沙库巴曲缬沙坦替代ACEI/ARB，以进一步减少心衰的发病率及死亡率[1]。

另外两项公布于欧洲心脏病学会大会的PROVE-HF[9]和EVALUATE-HF[10]研究证实沙库巴曲缬沙坦可以有效改善HfrEF 患者的心室重构，同时大幅度降低了心肌损伤标志物NT-proBNP、可溶性ST2 和高敏肌钙蛋白水平，升高尿环磷酸鸟苷/肌酐比值[11]，但沙库巴曲缬沙坦和依那普利均不能显著改善主动脉僵硬的情况。2019 年欧洲专家共识指出：对于尽管使用了ACEI、β 受体阻滞剂和盐皮质激素拮抗剂进行了最佳治疗但仍有症状的新发心衰或慢性失代偿性心衰患者，可以考虑起始使用沙库巴曲缬沙坦，可降低短期内发生不良事件的风险，并简化将ACEI/ARB 载更换为沙库巴曲缬沙坦的治疗程序[12]。

2.1.2 HFpEF

PARAMOUNT[13]实验研究沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦治疗HFpEF 患者NT-proBNP 水平的变化，结果沙库巴曲缬沙坦组早在第4 周时就出现NT-proBNP 水平明显下降，在12 周时比缬沙坦组能更大程度上降低了NT-proBNP 水平，继续治疗到36 周时，两组的NT-proBNP 水平都有进一步下降，但两组之间的差异并不显著；36 周时沙库巴曲缬沙坦组患者的心脏彩超心室重构指标，如左房体积、左房内径等较缬沙坦组显著缩小，NYHA 分级显著改善；并且此研究亚组分析显示在糖尿病患者中，使用沙库巴曲缬沙坦较使用缬沙坦NT-proBNP 水平下降显著。沙库巴曲缬沙坦对HfpEF 的长期效果可能需要更长期的随访证实。

2.1.3 沙库巴曲缬沙坦治疗急性失代偿心衰(Acute Decompensated Heart Failure，ADHF)

PIONEER-HF[14]研究评估了在血流动力学稳定后开始沙库巴曲缬沙坦与依那普利治疗的安全性和有效性，安全性指标为肾功能恶化（血肌酐浓度增加≥0.5mg/mL[≥44umol/L]）、肾小球滤过率降低≥25%，高钾血症（血清钾浓度≥5.5mmol/L）、症状性低血压的发生率、血管性水肿等的发生情况；疗效观察指标为患者NT-proBNP 水平随时间的变化情况。结果两组在不良反应方面发生率无显著差异；NTproBNP 是心衰发生时神经内分泌系统激活、血流动力学应激和后期心血管事件的的生物标志物，沙库巴曲缬沙坦较依那普利NT-proBNP 浓度下降显著，并且此效应早在第1 周就出现。TRANSITION[15]还研究了对于ADHF 患者启动沙库巴曲缬沙坦治疗安全的收缩压水平进行了滴定实验，80%收缩压≥100mmHg 的患者，6 周内逐渐增加用药剂量，可以耐受和获益于沙库巴曲缬沙坦的治疗。以上结果证明对于能耐受沙库巴曲缬沙坦治疗的ADHF 患者，尽早启用沙库巴曲缬沙坦治疗可有效降低心血管恶性事件的发生。沙库巴曲缬沙坦可有效降低与心衰预后相关的NT-proBNP 水平，并且对血压偏低患者逐渐增加药量的给药方式大部分患者可耐受，对于ADHF 患者尽早启动沙库巴曲缬沙坦治疗是安全有效的。

2.1.4 沙库巴曲缬沙坦治疗心肌梗死后心力衰竭

2017 年Ishii M[16]的动物实验研究沙库巴曲缬沙坦和依那普利对急性心肌梗死小鼠治疗效果，结果表明沙库巴曲缬沙坦对心肌梗死急性期RAAS 和NPS 均有调节作用，可能通过抑制炎性细胞因子、细胞外基质蛋白酶等的活性，防止心肌梗死后心脏破裂，证实沙库巴曲缬沙坦可改善心肌梗死后存活及左室功能障碍，心脏破裂风险降低。Kompa[17]对大鼠心肌梗死的研究结果表明与血管紧张素转换酶抑制剂相比，沙库巴曲缬沙坦可更好地改善心肌梗死后心脏收缩功能，降低肺的充盈压，并能有效降低心肌肥厚标志物的水平。动物实验结果表明沙库巴曲缬沙坦对急性心肌梗死后的心脏具有保护作用，PARADISE-HF 实验正在评估沙库巴曲缬沙坦对急性心肌梗死后心力衰竭患者的临床意义。

PARADISE-HF 是一项多中心、随机、双盲、III 期实验，研究沙库巴曲缬沙坦和雷米普利治疗急性心肌梗死后心力衰竭，心血管死亡、心力衰竭住院治疗或门诊发生心力衰竭情况发生率的差异，目前此项实验尚未公布结果[18]。

2.2 沙库巴曲缬沙坦与心衰合并房颤

心衰时心肌受损和纤维化，导致心肌细胞的异常肥大，是心律失常发生的生理学基础[19]。目前认为心衰时交感神经系统的激活以及心脏电和结构的重构，易于心房内折返和异位冲动的产生，促进房颤的发生。同时房颤时心房有效收缩丧失，射血分数降低，加重了心衰的恶化[20]。

房颤患者电重构主要与钙离子浓度升高，心房有效不应期缩短，L 型钙电流密度降低有关。活化T 细胞途径中的钙调神经磷酸酶可下调钙离子通道蛋白水平，从而降低L 型钙电流密度。Li 等[21]研究了沙库巴曲缬沙坦对家兔和鼠房颤的影响，结果沙库巴曲缬沙坦可能通过抑制T 细胞活化和钙调磷酸酶的作用，逆转了房颤模型中钙离子的升高和L 型钙电流密度降低，减轻了房颤模型的电和结构重塑，使房颤的诱导率降低。对于心衰合并房颤患者，沙库巴曲缬沙坦可通过改善心脏电和结构的重塑，减轻房颤的发生，同时通过对神经内分泌的调节治疗心衰，房颤和心衰同时得到治疗可能使患者有更多获益。

2.3 沙库巴曲缬沙坦与心衰合并糖尿病

糖尿病患者的胰岛素抵抗和高胰岛素血症可激活SNS 和RAAS，促进氧化应激、线粒体功能障碍，导致心肌肥厚和纤维化以及冠脉微循环障碍，最终引起心力衰竭[22]。

后续关于PARADIGM-HF 实验的分析探讨了沙库巴曲缬沙坦和依那普利治疗对HFrEF 合并2 型糖尿病患者糖化血红蛋白的影响。两组患者治疗前糖化血红蛋白浓度无显著差异，随访1 年沙库巴曲缬沙坦组糖化血红蛋白下降0.26%，依那普利组下降0.16%，随访3 年过程中，沙库巴曲缬沙坦组糖化血红蛋白浓度持续低于依那普利组；同时接受沙库巴曲缬沙坦治疗中7%患者胰岛素使用率降低29%[23]。沙库巴曲缬沙坦可能通过对内分泌系统的调节作用，有效改善糖尿病患者的胰岛素抵抗，对心衰合并糖尿病患者有积极影响。

2.4 沙库巴曲缬沙坦与心衰合并慢性肾脏病

心衰合并慢性肾脏病的比例高达29.6%[24]，慢性心力衰竭时，由于RAAS 的长期过度激活，容易出现肾小球血管内皮细胞损伤，导致肾功能损伤[25]。一方面沙库巴曲缬沙坦通过抑制RAAS 改善肾小球的功能，另一方面沙库巴曲缬沙坦能够使环磷酸鸟苷生成增多，舒张血管，使肾小球动脉扩张，可增加肾小球滤过率，改善肾功能。

英国的HARP-III[26]实验是一项研究沙库巴曲缬沙坦和厄贝沙坦对中重度慢性肾脏病患者肾功能和心脏生物标志物影响的随机双盲实验，选取了414 名肾小球滤过率在20～60mL/min/1.73m2慢性肾脏病患者，随机分到两个治疗组。结果12 个月时沙库巴曲缬沙坦治疗与厄贝沙坦治疗对肾功能和蛋白尿的影响相似，但沙库巴曲缬沙坦组的肌钙蛋白I和NT-proBNP 降低16%和18%，表明沙库巴曲缬沙坦对慢性肾脏病患者的血压和心脏生物标志物有额外的降低作用。PARADIGM-HF 实验[27]回顾性研究评价了沙库巴曲缬沙坦对HFrEF 患者肾功能影响，发现沙库巴曲缬沙坦治疗后肾小球滤过率下降的更慢。金子安等[28]的研究沙库巴曲缬沙坦治疗HFrRF 合并肾功能不全（肾小球滤过率为15～59mL/min/1.73m2）患者临床疗效，结果沙库巴曲缬沙坦可有效减少心衰病程进展中炎性因子IL-1、IL-6 以及NT-proBNP 的水平，改善肾小球滤过率，并且研究过程中未见明显不良反应，安全性较高。

3 总结和展望

综合以上研究结果，沙库巴曲缬沙坦可以防止动物心肌梗死后心脏的破裂，提高心肌梗死后生存率，可能对于急性心肌梗死后室壁矛盾运动及室壁瘤形成的患者有临床获益；同时动物实验研究表明沙库巴曲缬沙坦可改善心脏的电和结构的重构，可能成为治疗心律失常的潜在选择；对2 型糖尿病合并心衰的患者，沙库巴曲缬沙坦通过抑制RAAS，有效改善胰岛素抵抗，有利于维持稳定的血糖改善心功能；对心衰合并慢性肾脏病患者，沙库巴曲缬沙坦可延缓肾衰竭的进展。但目前沙库巴曲缬沙坦临床应用时间较短，缺乏大型临床实验结果和证据，对于心衰的疗效有待进一步研究和探讨，后续的实验结果可能会证明沙库巴曲缬沙坦存在更多的适应证。