人参皂苷Rh2对前列腺癌治疗机制的研究进展

凌同庆，张青川通讯作者）

（1.上海中医药大学附属普陀医院，上海 200333；2.普陀区中心医院，上海 200333）

0 引言

前列腺癌的发病率具有地域性和种族性的特点，高发于欧美等发达国家，而亚洲国家的发病率相对较低，但在近年来呈逐年增高的趋势[1]，应引起临床广泛重视。特别是前列腺癌由雄激素依赖性转化为非依赖性的过程，后者去势疗效较差，对患者预后状况造成极大影响。

人参具有多种生物活性作用，如抗辐射、抗衰老及抗肿瘤等，这已得到现代医学研究证实[2]。其中，人参精华提取物单体人参皂苷Rh2的抗癌活性较强，且具有良好的安全性，毒副作用较轻，可谓是目前理想的抗肿瘤药物，其潜在的抗癌作用已得到国内外学者的关注。现综述如下。

1 人参皂苷Rh2概述

随着药理学研究的进展，人参对恶性肿瘤的抑制作用已经得到证实，而现代实验室研究发现，人参抗肿瘤作用的主要活性成分为人参皂苷，但是人参皂苷是一类复杂的有机物，由多种成分组成。利用现代药物分析技术，对人参皂苷进行提取分离和纯化，获得了多种人参皂苷单体，人参皂苷Rh2也得到了有效纯化。体内体外试验证实，人参皂苷Rh2是人参皂苷的重要活性成分，虽然其含量甚微，但是微量成分既可发挥有效的抗肿瘤作用，因而成为了人参皂苷抗肿瘤的主要活性成分。人参皂苷Rh2抗肿瘤的生物学效应可靠，具有毒性低，脂溶性好，组织渗透性好，活性强等优点，但是其具体分子作用机制尚不明确。

2 人参皂苷Rh2治疗前列腺癌的作用机制

2.1 抑制癌细胞增殖。Gao[3]等研究报道，人参皂苷Rh2可有效阻滞前列腺癌PC细胞增殖，且具有剂量依赖性，其作用机制在于Rh2可有效增强PC细胞中细胞周期抑制物CDKN1A的表达，提示Rh2具有微小RNA介导的调控CDKN1A蛋白翻译的作用。周桂华[4]等研究发现，将人参皂苷Rh2作用于前列腺癌细胞株PC-3M细胞后，癌细胞渗入率明显降低，说明肿瘤细胞DNA合成减缓，其原因可能在于人参皂苷Rh2可有效阻滞前列腺癌细胞DNA复制和转录能力，使得DNA合成数量减少和速度减慢，从而可起到抑制前列腺癌细胞增殖的作用。

2.2 干预细胞周期。DNA倍增和染色体复制的S期是细胞增殖周期的关键时期，若因外界因素的干扰而阻滞DNA合成，使之合成减缓，则可造成细胞周期的进程受影响。何静春[5]等通过人参皂苷Rh2作用于前列腺癌小鼠24 h后，细胞周期分布明显改变，细胞被阻滞于G1/S期，从而使得癌细胞未能由S期顺利进入G2期，而进入细胞分裂期，而通过抑制细胞周期分布可影响癌细胞DNA复制，使得DNA合成明显减少。

2.3 抑制癌细胞凋亡。Tong-Lin[6]等指出，人参皂苷Rh2可通过提升PPARδ的表达而起到诱导前列腺癌细胞凋亡的作用，这与Rh2具有诱导活性氧和超氧化物歧化酶水平升高密切相关。孔繁利[7]等研究显示，前列腺癌小鼠经人参皂苷Rh2作用24 h后，细胞凋亡率明显升高，因核小体间DNA断裂而产生的凋亡可说明Rh2可通过刺激癌细胞凋亡以发挥阻滞肿瘤生长的作用。邵月婷[8]等指出在治疗激素非依赖性人前列腺癌方面，人参皂苷Rh2可通过体外诱导细胞株PC-3M细胞凋亡，阻滞癌细胞生长和增殖，且具有剂量依赖性。

2.4 抑制癌细胞侵袭。Zhang[9]等经体内实验和体外实验均表明人参皂苷Rh2具有抑制前列腺癌生长的作用，并且可能是Rh2对癌细胞增殖和侵袭性的联合抑制作用而起到阻滞肿瘤生长的作用，其作用机制可能在于Rh2诱导前列腺癌细胞中的转化生长因子β受体信号激活，并通过诱导细胞周期调控因子而发挥阻滞细胞增殖和侵袭的作用。

2.5 抑制肿瘤血管的形成。Huang[10]等研究将人参皂苷Rh2和三种前列腺癌细胞系（DU145、PC3、LNCaP）移植至裸鼠体内，结果发现Rh2具有明显抑制裸鼠背部前列腺癌细胞株生长的作用，抑制与癌细胞共培养的血管内皮细胞生长的作用，且Rh2可阻滞癌细胞株中CNNM1基因表达，而CNNM1的高表达可逆转Rh2对CD31表达的抑制作用。提示人参皂苷Rh2可通过下调前列腺癌细胞中CNNM1的表达而起到阻滞肿瘤血管生成的作用，可阻滞前列腺癌细胞生长。

2.6 抑制去势抵抗性前列腺癌的进展。楼雨蛟[11]等研究报道，人参皂苷Rh2具有降低Toll样受体4表达的作用，即Rh2可通过阻滞白介素-6、白介素-8、Toll样受体4及AR的逐级活化，从而可有效阻滞去势抵抗性前列腺癌的进展，其作用机制在于Rh2可通过阻断前列腺癌肿瘤细胞生长增殖信号的上游传导通路进行介导。

2.7 与化疗药物联用可协同增效减毒。孔繁利[12]等研究表明，人参皂苷Rh2不仅可有效阻滞PC-3细胞增殖，而且可明显提升顺铂这一化疗药物对PC-3细胞的抑制作用；Rh2可通过抑制B淋巴细胞瘤-2基因的表达而起到阻滞癌细胞生长的作用。何静春[13]等研究表明，在应用顺铂进行常规治疗的同时，辅以人参皂苷Rh2联合治疗既可减轻化疗药物的毒副作用，亦可通过明显提升半胱氨酸蛋白酶-3的表达而起到有效促进前列腺癌小鼠细胞凋亡的作用，提示Rh2联合顺铂具有增效减毒的作用。

2.8 诱导肿瘤细胞分化为正常细胞。药理学研究发现，人参皂苷Rh2不仅可以抑制肿瘤细胞的生长，同时可诱导其分化作用，促进肿瘤细胞转变为正常的细胞，该生物学作用机制已经得到动物体外实验的证实：人参皂苷Rh2使用后，小鼠黑色素瘤的生长速度减慢，同时部分肿瘤细胞开始分化成其他细胞，逐渐转化为正常的周围组织细胞；肝癌动物模型研究中则发现，实验动物在使用人参皂苷Rh2治疗后，部分肿瘤细胞开始趋向凋亡，肿瘤生长速度明显减慢，同时部分肝癌细胞骨架开始发生转化，最终分化为正常的肝细胞；人参皂苷Rh2诱导肿瘤细胞分化作用不仅体现在实体肿瘤方面，对于血液系统恶性肿瘤也有较好诱导分化效果，可促进白血病癌细胞像红细胞方向分化，有助于改善白血病，疾病进展和预后[14]。

2.9 提高机体免疫力作用。当前人参有效成分在提高免疫力方面的作用已经得到证实，而人参皂苷Rh2作为人参总皂苷的重要组成部分，也发挥了重要的提升免疫力效果。现代药理学研究发现，人参皂苷Rh2具有提高机体抗肿瘤免疫力的作用，可提高免疫系统主动抗击肿瘤细胞的效果;人参皂苷Rh2可显著增强人体巨噬细胞功能，促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞，同时可提升血清中溶血素抗体水平，提升免疫应答作用，介导自然免疫反应杀伤肿瘤细胞，同时提升吞噬细胞功能清除坏死的肿瘤细胞。人参皂苷Rh2可有效提升肿瘤患者的免疫活性，因而有利于抗肿瘤作用的进一步发挥。

3 展望

经西医常规治疗后，可辅以人参皂苷Rh2联合用药使之发挥增效减毒的作用，改善前列腺癌患者预后状况，抑制肿瘤复发转移，减弱癌细胞株增殖能力。所以，今后在深入探究人参皂苷Rh2在治疗前列腺癌作用机制情况下，可采用科学技术研发人参皂苷Rh2的新型制剂，提升药物的生物利用度，从而为前列腺癌患者的临床治疗迎来“春天”。